ABCB1
ABCB1（ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1），在历史上更为人熟知的名字是 MDR1（Multidrug Resistance Protein 1），其编码产物被称为 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）。这是人类发现的第一个，也是临床意义最重大的 ATP 依赖性药物外排泵。ABCB1 广泛分布于肠道、肝脏、肾脏和血脑屏障的内皮细胞，充当机体的“守门人”，负责将外源性毒素排出细胞。然而，在肿瘤学中，ABCB1 的过表达是导致多重耐药 (MDR) 的罪魁祸首——它能像“分子水泵”一样，将紫杉醇、阿霉素等化疗药物泵出癌细胞，导致化疗失败。它是药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程中的核心调节因子。
分子机制：疏水性“真空吸尘器”
ABCB1 蛋白（P-gp）是一个跨膜转运蛋白，其结构如同一个倒置的“V”字，包含两个跨膜结构域（TMD）和两个胞内 ATP 结合结构域（NBD）。
- 底物识别（广谱性）： P-gp 的最显著特征是其惊人的底物宽泛性（Promiscuity）。它主要识别疏水性、中性或带正电荷的大分子化合物。这些底物通常是从细胞膜的脂质双分子层侧面进入 P-gp 的结合口袋，而非从胞浆进入。这种机制被称为“疏水性真空吸尘器”模型（Hydrophobic Vacuum Cleaner）。
- ATP 驱动的外排： 一旦底物结合，两个 ATP 分子结合到胞内的 NBD 结构域并水解，提供能量使蛋白质构象发生剧烈翻转，将结合口袋对向细胞外开放，从而将药物“泵”出细胞。
- 正常生理功能： 在正常组织中，P-gp 的极性分布具有保护作用：
- 肠道： 位于上皮细胞顶端，限制药物吸收。
- 肝/肾： 位于胆管/肾小管侧，促进药物排泄。
- 血脑屏障 (BBB)： 位于毛细血管内皮细胞腔侧，阻止神经毒性物质进入大脑（这是为什么敲除 Abcb1 的小鼠对伊维菌素极度敏感的原因）。
临床景观：化疗耐药与药物相互作用
ABCB1 的过表达是肿瘤化疗失败的最常见机制之一，同时也决定了许多常用药物的药代动力学特征。
| 应用领域 | 特征/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肿瘤多重耐药 (MDR) | 获得性或原发性过表达 | 肿瘤细胞在接触一种化疗药后，通过上调 ABCB1 对结构完全不同的多种药物产生交叉耐药。常见受影响药物：紫杉醇 (Paclitaxel)、阿霉素 (Doxorubicin)、长春新碱、依托泊苷。肾癌、肝癌和结肠癌常表现为原发性 ABCB1 高表达。 |
| 药物相互作用 (DDI) | P-gp 抑制或诱导 | P-gp 抑制剂（如胺碘酮、克拉霉素）可大幅增加 P-gp 底物药物（如地高辛、达比加群）的血药浓度，导致中毒。反之，P-gp 诱导剂（如利福平）可导致底物药物疗效降低。 |
| 中枢神经系统药物开发 | BBB 穿透性限制 | 如果一个 CNS 候选药物是 P-gp 的底物，它将无法有效穿过血脑屏障。因此，在药物研发早期，需筛选并剔除强 P-gp 底物，或设计能避开 P-gp 识别的分子。 |
| 药物基因组学 | SNPs (如 C3435T) | ABCB1 C3435T 多态性曾被认为影响 P-gp 表达和功能，从而影响药物（如地高辛、抗癫痫药）的浓度和疗效，但后续大规模研究结果存在争议，目前尚未广泛用于临床指导。 |
治疗策略：艰难的逆转之路
虽然理论上抑制 ABCB1 可以恢复化疗敏感性，但过去 30 年针对 P-gp 抑制剂（MDR 逆转剂）的临床开发充满挫折。
- 第一代抑制剂：
Verapamil (维拉帕米) 和 Cyclosporine A (环孢素 A)。
*失败原因：效力低，需极高剂量才能抑制 P-gp，导致严重的心血管毒性。 - 第二代抑制剂：
Valspodar (PSC-833)。
*失败原因：虽然效力提高，但它们同时也是 CYP450 酶的强抑制剂，导致共用的化疗药物代谢减慢、毒性剧增，难以调整剂量。 - 第三代抑制剂：
Tariquidar (XR9576) 和 Zosuquidar。
*现状：对 P-gp 具有纳摩尔级的高效力且不影响 CYP450。尽管如此，III 期临床试验（如针对肺癌）多以失败告终，原因可能涉及肿瘤异质性、其他转运体（如 ABCG2）的代偿以及正常组织保护功能的丧失带来的毒性。目前多用于 PET 显像研究 P-gp 功能。 - 新型策略：
目前的研究转向利用纳米颗粒递送药物以规避 P-gp 识别，或开发“依附性杀伤”（Collateral Sensitivity）策略——即利用 MDR 细胞对某些非底物药物的特异性高敏感。
关键关联概念
- 多重耐药 (MDR)： ABCB1 是其最经典且研究最透彻的分子机制。
- 血脑屏障 (BBB)： ABCB1 是保护大脑免受毒素侵害的关键防线。
- 紫杉醇 (Taxanes)： ABCB1 的经典底物，耐药的主要受害者。
- 地高辛 (Digoxin)： 临床上评估 P-gp 相互作用的标准探针药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Juliano RL, Ling V. (1976). A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochimica et Biophysica Acta.
[学术点评]：开创性发现。Victor Ling 首次分离并鉴定出 P-糖蛋白，将其与耐药性联系起来，开启了肿瘤耐药机制研究的新纪元。
[2] Schinkel AH, et al. (1994). Disruption of the mouse mdr1a P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs. Cell.
[学术点评]：功能验证。通过基因敲除小鼠模型，证明了 P-gp 在血脑屏障中的关键生理功能。该小鼠对伊维菌素极其敏感（致死性神经毒性），解释了该蛋白的保护作用。
[3] Szakács G, et al. (2006). Targeting multidrug resistance in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：权威综述。美国 NCI 的 Gottesman 团队系统总结了 ABC 转运体（包括 ABCB1, ABCC1, ABCG2）在癌症耐药中的作用及靶向治疗面临的挑战。
[4] Hoffmeyer S, et al. (2000). Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. PNAS.
[学术点评]：药物基因组学。首次报道了 ABCB1 C3435T 多态性与 P-gp 表达及地高辛血药浓度的相关性，引发了该领域长达二十年的研究热潮。
[5] Aller, S.G., et al. (2009). Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science.
[学术点评]：结构生物学突破。解析了 P-gp 的高分辨率晶体结构，直观展示了其巨大的内向开口结合腔，解释了其为何能识别如此多样的化学底物。