ABL2
ABL2（Abelson Tyrosine-Protein Kinase 2），历史曾用名为 ARG（Abelson-related Gene），是 ABL 酪氨酸激酶家族的两大成员之一（另一个是著名的 ABL1）。虽然 ABL2 与 ABL1 在 N 端激酶结构域高度同源，但它拥有独特的 C 端结构，使其主要定位于细胞骨架（特别是肌动蛋白/Actin），而非像 ABL1 那样在细胞核与细胞质间穿梭。因此，ABL2 被认为是细胞形态、运动和侵袭能力的“建筑师”。在临床肿瘤学中，ABL2 的易位（如 ETV6-ABL2）是Ph-like ALL（费城染色体样急性淋巴细胞白血病）的驱动事件，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感；而在实体瘤（如乳腺癌）中，ABL2 的过表达往往驱动肿瘤的转移和侵袭。
分子机制：骨架重塑与侵袭伪足
ABL2 是连接细胞外信号与细胞骨架重排的关键枢纽，其独特的功能定位使其成为肿瘤侵袭的推手：
- Actin 结合特异性： 尽管 ABL1 和 ABL2 的 N 端（SH3-SH2-Kinase）高度相似，但 ABL2 的 C 端包含两个独特的肌动蛋白结合域 (F-actin binding domains)。这使得 ABL2 能直接定位于细胞皮层和伪足。
- 侵袭伪足 (Invadopodia) 形成： 活化的 ABL2 磷酸化 Cortactin 和 N-WASP，促进肌动蛋白聚合，推动细胞膜突出形成侵袭伪足。这是癌细胞降解细胞外基质（ECM）并发生转移的物理基础。
- 信号整合： ABL2 接收来自整合素 (Integrins) 和受体酪氨酸激酶（如 EGFR, MET）的信号。当细胞与基质接触或受到生长因子刺激时，ABL2 被激活，进而调控 Rho GTPases，改变细胞形态和运动性。
临床景观：Ph-like 白血病与实体瘤转移
ABL2 的临床重要性体现在罕见但可治愈的白血病亚型，以及难治性实体瘤的转移过程中。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| Ph-like ALL (B-ALL) | ETV6-ABL2 融合 RCSD1-ABL2 融合 |
ABL2 重排是“费城染色体样”（Ph-like）ALL 中ABL 亚类的定义性变异之一。患者通常表现为高危白血病，对常规化疗反应不佳，但对 ABL TKI（如达沙替尼）极其敏感。识别这一融合对挽救生命至关重要。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | ETV6-ABL2 | t(1;12) 易位导致的 ETV6-ABL2 融合也见于 AML。其机制类似于 BCR-ABL1，导致激酶组成性激活。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 过表达 / 激活 | ABL2 高表达与乳腺癌的骨转移和不良预后密切相关。它通过促进 TGF-β 信号和骨分解因子表达来增强肿瘤细胞在骨微环境中的定植能力。 |
| 胃癌 | 过表达 | 与肿瘤侵袭深度和淋巴结转移正相关，被视为促转移因子。 |
治疗策略：老药新用与联合治疗
由于 ABL2 的激酶结构域与 ABL1 高度同源，现有的 BCR-ABL 抑制剂（TKI）是针对 ABL2 驱动肿瘤的现成武器。
- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)：
Dasatinib (达沙替尼)。
*优势：Dasatinib 是 SRC/ABL 双重抑制剂，对 ABL2 的抑制效力通常优于 Imatinib。它是治疗 ABL2 重排 Ph-like ALL 的首选药物之一（通常联合化疗）。
Imatinib (伊马替尼) 和 Nilotinib (尼洛替尼) 同样有效，具体选择取决于突变谱和患者耐受性。 - 抗转移策略 (实体瘤)：
虽然 TKI 在实体瘤单药治疗中效果有限，但临床前研究表明，抑制 ABL2 可以显著减少乳腺癌的骨转移负荷。目前的探索方向是将 TKI 与化疗或免疫治疗联合，用于高表达 ABL2 的转移性肿瘤。 - 诊断至关重要：
对于 ALL 患者，尤其是儿童和年轻成人，必须进行 RNA 测序或 FISH 检测以筛查 ABL2 等激酶融合。一旦发现，加入 TKI 可显著提高治愈率。
关键关联概念
- Ph-like ALL： ABL2 融合是该高危亚型的重要组成部分。
- ETV6-ABL2： 最常见的 ABL2 致癌融合基因。
- 细胞骨架 (Cytoskeleton)： ABL2 发挥功能的主要场所，区别于 ABL1。
- 侵袭伪足 (Invadopodia)： ABL2 驱动的癌细胞“钻头”结构。
学术参考文献与权威点评
[1] Kruh GD, et al. (1990). The complete coding sequence of arg defines the Abelson subfamily of tyrosine kinases. PNAS.
[学术点评]：发现之源。首次克隆并测序了 ARG (ABL2)，确立了其作为 ABL1 旁系同源基因的地位，并指出了两者 C 端序列的显著差异。
[2] Roberts KG, et al. (2014). Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。通过大规模基因组测序，定义了 Ph-like ALL 的激酶融合谱（包括 ETV6-ABL2），并证明了 TKI 靶向治疗这类患者的显著临床获益。
[3] Greuber EK, et al. (2013). Role of ABL family kinases in cancer: from leukaemia to solid tumours. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：权威综述。系统比较了 ABL1 和 ABL2 在信号转导、白血病发生及实体瘤转移中的异同，重点阐述了 ABL2 在细胞骨架重塑中的独特作用。
[4] Gil-Henn H, et al. (2013). Arg/Abl2 promotes invasion and attenuation of breast cancer metastasis. Oncogene.
[学术点评]：机制研究。揭示了 ABL2 通过调节 Cortactin 磷酸化促进乳腺癌细胞侵袭伪足形成的具体分子路径，确立了其作为转移驱动因子的角色。
[5] Cazzaniga G, et al. (1999). The paired box domain gene PAX5 is fused to ETV6/TEL in an acute lymphoblastic leukemia case. Cancer Research.
[学术点评]：早期融合基因发现。虽然标题提及 PAX5，该时期的一系列研究（包括后续对 ABL2 的鉴定）开启了对 TEL/ETV6 伙伴基因及其在白血病中作用的认识。