AMPK

AMPK（AMP-activated protein kinase，单磷酸腺苷活化蛋白激酶），被誉为细胞内的“**能量调节总开关**”或“低能量传感器”。它是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，负责监测细胞内的能量稳态（即 ATP 与 AMP/ADP 的比例）。当细胞处于应激、饥饿或剧烈运动导致 ATP 耗竭时，AMPK 会被激活，通过关闭耗能的“合成代谢”并开启产能的“分解代谢”，来恢复**细胞稳态**。在**最新研究进展**中，AMPK 不仅是治疗糖尿病的药物靶点，更是**长寿医学**中延缓衰老、调控 **细胞自噬** 以及抑制 **肿瘤代谢重编程** 的核心枢纽。

AMPK 蛋白激酶
AMP-activated Protein Kinase

AMPK 代谢与能量的平衡者
分子结构	α, β, γ 异三聚体
激活信号	AMP/ATP 比值升高
核心功能	抑制 mTORC1, 激活自噬
典型激动剂	二甲双胍, AICAR
转化焦点	健康寿命 (Healthspan)

分子机制：感应能量压力的逻辑

AMPK 通过其复杂的异三聚体结构（$\alpha$ 催化亚基，$\beta$ 和 $\gamma$ 调节亚基）精准识别能量波动：

• **构象感知**：$\gamma$ 亚基含有特殊的 CBS 结构域，能够竞争性结合 ATP、ADP 或 AMP。当细胞能量不足，AMP 浓度上升并取代 ATP 结合在该位点时，会诱导 AMPK 发生构象改变。
• **磷酸化激活**：激活环（T-loop）上的 **Thr172** 位点被上游激酶（如 LKB1 或 CaMKK$\beta$）磷酸化，使 AMPK 活性提升数百倍。
• **代谢重编程**：

   * **关闭合成**：通过磷酸化抑制 ACC（脂肪酸合成）和 HMG-CoA 还原酶（胆固醇合成）。
   * **开启产能**：促进 GLUT4 易位以增加葡萄糖摄取，并诱导脂肪酸 $\beta$-氧化。

信号对话：AMPK 与 mTOR 的“阴阳调控”

在细胞信号网络中，AMPK 与 **mTORC1** 构成了调节生长与稳态的对立统一体：

• **生长制动器**：AMPK 通过两种方式强烈抑制 mTORC1：一是直接磷酸化 **Raptor**（mTORC1 的关键组件），二是激活 TSC2（mTORC1 的上游抑制者）。这种机制确保了细胞在能量匮乏时不会进行昂贵的蛋白质合成。
• **自噬触发器**：AMPK 直接磷酸化 **ULK1**（自噬启动激酶）的特定位点（如 Ser317），从而诱导 **细胞自噬**。在**最新研究进展**中，这种协同作用被认为是清除细胞损伤、维持**长寿医学**效应的关键。

临床应用前沿：超越代谢疾病

针对 AMPK 的激活策略已成为现代医学多维干预的焦点：

AMPK 激活的临床潜力

应用领域	生物学效应描述	典型药物/干预
**长寿医学**	改善 **十二大衰老标志** 中的营养感应失调，促进线粒体更新。	**二甲双胍** (Metformin)、热量限制模拟物。
**肿瘤抑制**	逆转 **瓦博格效应**，抑制肿瘤细胞的脂肪酸从头合成。	LKB1-AMPK 轴激活剂，针对 **肿瘤代谢重编程**。
**非酒精性脂肪肝**	促进肝脏脂肪氧化，减少脂质堆积与炎症。	新型小分子 AMPK 变构激动剂 (PXL770)。

参考文献 (经学术校对)

• [1] **Hardie DG**, et al. **AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains whole-body homeostasis.** Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012.
  • 【评析】**：能量感应领域的奠基性综述，详尽解释了 AMPK 如何作为分子平衡器维持机体稳态。

• [2] **Kim J**, et al. **AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1.** Science. 2011.
  • 【评析】**：阐明了 AMPK 与 mTOR 在自噬控制中的分子开关机制，确立了 ULK1 作为共同底物的地位。

• [3] **Zhang CS**, et al. **The lysosomal v-ATPase-Ragulator complex is a common activator for AMPK and mTORC1.** Cell Metabolism. 2016.
  • 【评析】**：最新研究进展揭示了溶酶体表面作为 AMPK 空间激活的“脚手架”作用。

代谢调节与信号转导导航