AR
AR（Androgen Receptor），编码雄激素受体，属于核受体超家族中的类固醇激素受体（NR3C4）。作为一种配体依赖性转录因子，AR 在睾酮（Testosterone）或其更强效的代谢产物双氢睾酮（DHT）的激活下，调控男性性征的发育及维持。在临床肿瘤学中，AR 是前列腺癌发生发展的绝对核心驱动力。即便在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，AR 信号通路依然通过基因扩增、配体结合域突变或剪接变异（如 AR-V7）保持活跃，这使得 AR 成为内分泌治疗（ADT）及新型抗雄药物（如恩杂鲁胺）的终身靶点。
分子机制：核易位与转录激活
AR 的激活是一个精密的多步骤过程，涉及从胞浆到胞核的穿梭：
- 静息状态： 未结合配体的 AR 位于细胞质中，与热休克蛋白（HSP90, HSP70）形成复合物，处于非活性构象，这防止了其被降解并维持了配体结合口袋的开放。
- 配体结合与二聚化： 雄激素（主要是 DHT）结合 AR 的配体结合域（LBD），导致构象改变和 HSP 解离。AR 随后发生磷酸化并形成同源二聚体（Homodimer）。
- 核易位与转录： AR 二聚体暴露核定位信号（NLS），进入细胞核。在核内，AR 的 DNA 结合域（DBD）识别并结合靶基因启动子或增强子上的雄激素反应元件 (AREs)，招募共激活因子（如 SRC-1, p300），启动下游基因（如 KLK3/PSA, TMPRSS2）的转录，促进细胞存活和增殖。
临床景观：前列腺癌的进化
AR 不仅是前列腺癌的致病元凶，也是其产生耐药性的核心场所。AR 基因的变异反映了肿瘤在抗雄治疗压力下的进化。
| 疾病状态 | 变异机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) | 基因扩增 / 过表达 | 约 30-50% 的 CRPC 患者存在 AR 基因扩增。通过增加受体密度，肿瘤细胞能在极低浓度的雄激素环境下维持生存，导致对一线 ADT 耐药。 |
| 药物结合域突变 | L702H, T877A, F876L | 配体乱交 (Promiscuity)：突变使 AR 能够被非雄激素配体（如糖皮质激素、孕酮，甚至抗雄药物本身）激活。例如，F876L 突变会导致 AR 将恩杂鲁胺识别为激动剂，而非拮抗剂。 |
| AR 剪接变异体 | AR-V7 | AR-V7 缺失了配体结合域（LBD），因此不再依赖雄激素，呈组成性激活状态。携带 AR-V7 的患者对恩杂鲁胺和阿比特龙产生原发性耐药，通常预后极差，可能需转向紫杉烷类化疗。 |
| 雄激素不敏感综合征 (AIS) | 生殖系功能丧失突变 | 遗传病。46,XY 个体因 AR 失活导致男性性征发育受阻，表现为女性表型（完全型 CAIS）或两性畸形（部分型 PAIS）。 |
治疗策略：全面封锁 AR 轴
前列腺癌的治疗历史就是一部与 AR 信号博弈的历史，从切断来源到阻断受体，再到降解蛋白。
- 雄激素剥夺疗法 (ADT)：
使用 GnRH 激动剂（如亮丙瑞林）或拮抗剂，抑制睾丸产生睾酮。是前列腺癌的基础疗法。 - 新型 AR 信号抑制剂 (ARSI)：
Enzalutamide (恩杂鲁胺), Apalutamide, Darolutamide。
*机制：高亲和力竞争性结合 AR 的 LBD，抑制核转位，并阻止 AR 与 DNA 结合。 - 雄激素合成抑制剂：
Abiraterone (阿比特龙)。抑制 CYP17A1 酶，切断肿瘤微环境和肾上腺来源的雄激素合成。 - 针对 AR-V7 的策略：
由于 AR-V7 缺乏 LBD，上述药物均无效。目前正在探索靶向 AR N 端结构域（NTD）的小分子药物或 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体，如 ARV-110）来降解全长 AR 和变异体。
关键关联概念
- PSA (KLK3)： 前列腺特异性抗原，AR 直接调控的下游基因，临床最常用的肿瘤标志物。
- AR-V7： 导致配体结合域缺失的剪接变异体，耐药的“鬼牌”。
- 肯尼迪病 (SBMA)： 由 AR 基因 CAG 三核苷酸重复扩增引起的神经退行性疾病。
- FOXA1： AR 的关键先驱因子（Pioneer Factor），协助 AR 结合致密的染色质。
学术参考文献与权威点评
[1] Tran C, et al. (2009). Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science.
[学术点评]：Enzalutamide (MDV3100) 的奠基性论文。Charles Sawyers 团队阐明了第一代抗雄药物（如比卡鲁胺）失效是因为 AR 核转位未被完全阻断，并开发了能强效阻断这一过程的新药。
[2] Antonarakis ES, et al. (2014). AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床转化里程碑。首次证实循环肿瘤细胞（CTC）中的 AR-V7 是预测 CRPC 患者对恩杂鲁胺和阿比特龙耐药的可靠生物标志物。
[3] Visakorpi T, et al. (1995). In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nature Genetics.
[学术点评]：早期关键发现。揭示了 AR 基因扩增是激素难治性前列腺癌在低雄激素环境下维持 AR 信号活性的主要机制。
[4] de Bono JS, et al. (2011). Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：COU-AA-301 研究。证明了通过抑制 CYP17A1 切断雄激素合成能显著延长化疗后 mCRPC 患者的生存期，确立了阿比特龙的地位。
[5] Robinson D, et al. (2015). Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell.
[学术点评]：mCRPC 的基因组全景图。指出 AR 通路异常（扩增/突变）存在于 60% 以上的转移性病例中，强调了 AR 仍是晚期疾病的核心靶点。