BAP1
BAP1（BRCA1 Associated Protein-1），编码一种核定位的去泛素化酶（Deubiquitinase, DUB），属于泛素羧基末端水解酶（UCH）家族。BAP1 是一种强效的肿瘤抑制基因，其核心功能是去除组蛋白 H2A（H2AK119ub1）上的泛素修饰，从而调节染色质结构、基因转录、DNA 修复及细胞铁死亡。在临床肿瘤学中，BAP1 具有极高的特异性：其体细胞突变定义了葡萄膜黑色素瘤 的高危转移亚型，也是恶性间皮瘤和肾透明细胞癌的关键驱动事件。此外，BAP1 生殖系突变会导致一种显性遗传的癌症易感综合征 (BAP1-TPDS)，患者易患非典型皮肤素瘤、眼部及内脏肿瘤。
分子机制：表观遗传的平衡者
BAP1 并非孤立工作，而是作为多蛋白复合物（PR-DUB）的核心催化亚基发挥作用，其主要的分子伴侣是 ASXL1/2。
- 对抗 Polycomb 抑制： PRC1（多梳抑制复合物 1）负责在组蛋白 H2A 的 119 位赖氨酸上添加泛素（H2AK119ub1），导致基因沉默。BAP1 的主要功能是去除这一泛素标记。通过平衡 H2AK119ub1 的水平，BAP1 维持了特定基因（如分化基因）的转录活性。BAP1 缺失导致 H2A 泛素化水平异常升高，染色质过度致密，细胞分化受阻。
- 调节铁死亡 (Ferroptosis)： BAP1 通过去泛素化并稳定 SLC7A11（胱氨酸转运体）的转录抑制因子，从而抑制 SLC7A11 的表达。这意味着 BAP1 正常功能会促进铁死亡；而 BAP1 缺失的癌细胞则会上调 SLC7A11，从而获得对铁死亡的抵抗能力。
- DNA 修复： BAP1 也是同源重组修复（HR）通路的一员，其突变会导致对 DNA 损伤的敏感性增加。
临床景观：高危与罕见肿瘤
BAP1 突变在特定肿瘤中的外显率极高，且往往定义了该肿瘤中最具侵袭性的亚型。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 葡萄膜黑色素瘤 (UM) | 体细胞失活 (Class 2) | BAP1 突变是 UM 发生肝转移的最强预测因子。约 85% 的转移性 UM 携带 BAP1 突变，预后极差（Class 2 基因表达谱）。 |
| 恶性间皮瘤 (MPM) | 体细胞/生殖系 (40-60%) | BAP1 是间皮瘤最常见的突变基因之一。有趣的是，生殖系 BAP1 突变携带者的间皮瘤预后反而比散发性患者稍好（生存期较长）。 |
| 肾透明细胞癌 (ccRCC) | 体细胞失活 (10-15%) | 与 PBRM1 突变（预后较好）通常互斥。BAP1 突变型 RCC 属于高分级、高侵袭性亚型，mTOR 信号高度激活，患者生存期显著缩短。 |
| BAP1 肿瘤易感综合征 | 生殖系杂合突变 | 特征性表现为多发的红色/棕色丘疹（BAP1 失活的黑色素细胞瘤，BIMTs）。患者终身患间皮瘤、眼黑色素瘤、肾癌和皮肤癌的风险极高。 |
治疗策略：合成致死与表观遗传
BAP1 缺失导致特定的表观遗传和代谢脆弱性，目前的治疗策略主要围绕这些弱点展开。
- EZH2 抑制剂： 如 Tazemetostat。
*机制：BAP1 缺失导致 PRC1 活性相对过剩（H2AK119ub1 增加），进而可能招募 PRC2（H3K27me3）。抑制 EZH2（PRC2 核心）可能在某些背景下逆转这种抑制状态，或通过合成致死效应杀伤 BAP1 缺失细胞。目前主要在间皮瘤中进行试验。 - PARP 抑制剂： 如 Olaparib。
*机制：鉴于 BAP1 在 DNA 同源重组修复中的作用，BAP1 缺失细胞表现出类似 BRCAness 的特征，对 PARP 抑制剂敏感。 - 免疫治疗： BAP1 突变的间皮瘤通常具有较高的肿瘤突变负荷或特殊的微环境，对 PD-1/CTLA-4 双免疫治疗可能有一定响应。
关键关联概念
- H2AK119ub1： BAP1 的直接酶解底物，基因沉默的表观标记。
- 葡萄膜黑色素瘤 (UM)： 成人最常见的眼内恶性肿瘤，BAP1 是其最重要的转移驱动基因。
- PRC1/PRC2： 多梳蛋白复合物，与 BAP1 在染色质修饰上形成拮抗或协同关系。
- 铁死亡 (Ferroptosis)： BAP1 突变细胞通过上调 SLC7A11 逃避这一死亡机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Harbour JW, et al. (2010). Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science.
[学术点评]：里程碑式发现。首次确定 BAP1 突变是区分高危转移性葡萄膜黑色素瘤（Class 2）与低危肿瘤的关键分子开关。
[2] Testa JR, et al. (2011). Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nature Genetics.
[学术点评]：临床遗传学突破。发现了 BAP1 生殖系突变家族，确立了 BAP1 肿瘤易感综合征的存在，挑战了间皮瘤仅由石棉引起的传统观点。
[3] Peña-Llopis S, et al. (2012). BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nature Genetics.
[学术点评]：建立了肾癌的分子二分法。提出 BAP1 突变型和 PBRM1 突变型代表了两种截然不同的肾透明细胞癌亚型，前者预后更差。
[4] Scheuermann JC, et al. (2010). Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB. Nature.
[学术点评]：生化机制奠基。鉴定了 BAP1 作为 PR-DUB 复合物核心酶的去泛素化活性，解析了其对抗 Polycomb 沉默的表观遗传功能。
[5] Zhang Y, et al. (2018). BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression. Nature Cell Biology.
[学术点评]：揭示了 BAP1 抑癌的新机制。证明 BAP1 通过抑制 SLC7A11 促进铁死亡，解释了 BAP1 突变肿瘤为何具有独特的代谢生存优势。