BLU-945
BLU-945 是一款由 Blueprint Medicines 研发的高度选择性、强效、可逆且口服有效的 第四代 EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。该药物专门设计用于攻克 奥希替尼 等第三代 TKI 耐药后产生的 C797S 突变，尤其是针对携带“三突变”（激活突变 + T790M + C797S）的 非小细胞肺癌 (NSCLC)。BLU-945 通过独特的变构与位点选择技术，在对突变体保持纳摩尔级（nM）效力的同时，对 野生型EGFR (WT) 展现了超过 450 倍的选择性。其临床研究（如 SYMPHONY研究）正致力于探索其作为单药或联合方案在精准抗癌领域的应用。
分子药理机制：解决奥希替尼耐药的“终极钥匙”
奥希替尼等第三代 TKI 虽对 T790M 突变有效，但长期使用后，约 10% 到 20% 的患者会产生 C797S 突变。该突变位于 ATP 结合口袋的边缘，将原本的半胱氨酸突变为丝氨酸，导致不可逆 TKI 无法形成共价键。BLU-945 的突破性在于其重新设计的结合模态：
- 非共价驱动： 不同于前三代药物，BLU-945 采用可逆的非共价结合方式。它不依赖于 Cys797 的共价修饰，因此即使发生 C797S 突变，仍能紧密结合在激酶口袋中。
- 三突变覆盖： 在生化分析中，BLU-945 对 EGFR L858R/T790M/C797S 三突变体的 IC50 低于 1 nM。它能同时封闭激活位点、抗门控突变位点及耐药位点。
- 卓越的 WT 节省（WT-sparing）： 通过对激酶口袋细微构象差异的识别，BLU-945 极大地降低了对正常野生型 EGFR 的抑制。这意味着其理论上能显著减少因抑制 WT 导致的皮疹、腹泻等临床毒副作用，从而拓宽了 治疗窗口。
临床景观：SYMPHONY 研究与联合治疗
BLU-945 的开发核心是应对极其复杂的耐药异质性。单一药物往往难以覆盖肿瘤内并存的多种亚克隆，因此联合用药是其临床试验的主要特色：
| 治疗方案 | 科学逻辑 | 初步临床表现 |
|---|---|---|
| BLU-945 单药 | 针对明确携带 T790M/C797S 的后线患者。 | 在 SYMPHONY 试验中观察到剂量依赖性的 ctDNA 突变负荷下降及肿瘤缩小，证明了靶向效力。 |
| 联合 奥希替尼 | 通过“三代+四代”组合，旨在同时封锁多种抗性克隆并预防耐药。 | 展示了良好的耐受性，WT 毒性特征极低，有望推向前线或耐药早期的巩固治疗。 |
| 联合 BLU-701 | 双四代药物联合，分别针对双突变和三突变亚型。 | 利用不同选择性特征实现对 EGFR 信号通路的“全方位覆盖”。 |
安全性与耐受性评价
- 低靶向毒性： 由于其对野生型 EGFR 的极低亲和力，传统 TKI 常见的 3 级以上严重皮疹和腹泻在 BLU-945 试验中发生率较低。
- 肝酶升高： 临床中观察到部分患者出现轻至中度的 ALT 或 AST 升高，通常可控，是剂量递增试验中需重点关注的 DLT（剂量限制性毒性）。
- 管理现状： 尽管 2024 年初 Blueprint 宣布由于战略考量对 BLU-945 进行了去优先级处理（de-prioritised），但该分子仍是研究第四代 EGFR 抑制剂机制的学术标杆。
学术参考文献与权威点评
[1] Schalm SS, et al. (2022). Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[学术点评]：该研究详尽解析了 BLU-945 如何通过变构逻辑绕过 C797S 空间位阻，是理解四代 TKI 设计的基石。
[2] Elamin YY, et al. (2023). SYMPHONY: Phase 1/2 Study of BLU-945 in Patients with Advanced EGFR-mutant NSCLC. ASCO Annual Meeting.
[学术点评]：临床关键进展。试验数据初步验证了 BLU-945 清除血浆中耐药克隆的能力，为联合用药提供了核心证据。
[3] Blueprint Medicines R&D Update (2024). Precision medicine pipeline optimization and EGFR strategy.
[学术点评]：产业前沿。指出尽管 BLU-945 展现了强效的抗肿瘤活性，但在商业化路径上仍需平衡多靶点覆盖与临床毒性。