Beta-catenin
Beta-catenin（β-连环蛋白）是一种兼具结构支撑与信号转导功能的双重职能蛋白，由人类基因 CTNNB1 编码。在细胞膜上，它是 钙粘蛋白 (E-cadherin) 复合物的关键组分，负责介导细胞间的粘附连接；在细胞核内，它是 Wnt 信号通路 的核心效应因子，作为转录共激活剂与 TCF/LEF 结合，驱动增殖基因的表达。Beta-catenin 的胞内水平受到极其严格的调控，其突变或降解受阻是导致结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤发生及 肿瘤免疫逃逸 的关键驱动事件。
双重身份：细胞的“建筑师”与“信使”
Beta-catenin 的功能完全取决于其在细胞内的空间定位，这是一种精妙的资源复用机制：
- 细胞膜上的“锚” (Adhesion)： 在静息细胞中，大部分 beta-catenin 位于细胞膜内侧，与 E-cadherin 结合。它通过连接 α-catenin，将钙粘蛋白复合物锚定在细胞内的 肌动蛋白细胞骨架 上，形成紧密的粘附连接（Adherens Junctions），维持上皮组织的完整性。
- 细胞核内的“火种” (Signaling)： 当 Wnt 信号激活或 E-cadherin 丢失时，游离的 beta-catenin 会转位入核。它本身没有 DNA 结合能力，但能作为“转录共激活因子”，结合转录因子 TCF/LEF，置换抑制子 Groucho，从而启动 c-Myc, Cyclin D1 等促增殖基因的表达。
生死循环：磷酸化与泛素化降解
| 状态 | 关键事件 | 最终命运 |
|---|---|---|
| Wnt 信号关闭 (OFF) | 被破坏复合物 (APC/Axin/GSK-3β) 捕获。N 端 Ser/Thr 位点被高度磷酸化。 | 被 E3 连接酶 β-TrCP 识别 → 泛素化降解。胞质浓度极低。 |
| Wnt 信号开启 (ON) | GSK-3β 活性受抑，破坏复合物解体。磷酸化受阻。 | 稳定积累 → 核转位 → 基因转录。 |
| 肿瘤突变 (Cancer) | CTNNB1 基因发生外显子 3 突变，导致磷酸化位点丢失。 | 组成性激活。即使无 Wnt 信号，蛋白也不降解，持续驱动癌变。 |
临床视窗：冷肿瘤的幕后推手
Beta-catenin 的异常激活不仅促进肿瘤生长，更是导致肿瘤对免疫治疗抵抗的重要原因：
- 免疫排斥 (Immune Exclusion)： 在黑色素瘤和肝癌中，肿瘤细胞内 beta-catenin 的高表达会抑制 CCL4 等趋化因子的分泌，导致 CD103+ 树突状细胞 无法被招募至肿瘤区域。由于缺乏 DC 细胞的抗原呈递，CD8+ T 细胞 无法浸润肿瘤实质，形成典型的“免疫荒漠”或“冷肿瘤”。
- 上皮间质转化 (EMT)： Beta-catenin 入核常伴随膜上 E-cadherin 的丢失，这标志着癌细胞失去了粘附性，获得了迁移能力，是肿瘤转移的早期关键事件。
学术参考文献与权威点评
[1] Nusse R, Clevers H. (2017). Wnt/beta-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell.
[学术点评]：全面总结了 beta-catenin 从发育生物学到临床病理的完整机制图谱。
[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic beta-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature.
[学术点评]：建立了肿瘤内 beta-catenin 激活与 T 细胞排斥之间的直接因果联系，解释了 PD-1 耐药机制。
[3] Morin PJ, et al. (1997). Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC. Science.
[学术点评]：历史性发现，确立了 beta-catenin/APC 通路突变是结直肠癌发生的遗传学基石。