CCL22 (MDC)
CCL22（C-C Motif Chemokine Ligand 22），亦称为巨噬细胞来源趋化因子（MDC），是一种由活化的巨噬细胞、树突状细胞（DC）及特定肿瘤细胞分泌的趋化因子。它与受体 CCR4 具有高度特异性的结合能力。在肿瘤微环境（TME）中，CCL22 扮演着“双刃剑”的角色：它不仅负责维持体内的免疫稳态，更是肿瘤细胞构建“免疫屏障”的关键分子。高表达的 CCL22 能将大量抑制性的 Treg（调节性 T 细胞）招募至肿瘤部位，从而抑制杀伤性 T 细胞的活性，导致肿瘤发生免疫逃逸。
分子机制：Treg 的“导航信标”
CCL22 在肿瘤微环境中的作用类似于某种特定的“导航信标”，通过浓度梯度精确制导免疫抑制细胞的迁移：
- 第一步：异常分泌。 肿瘤细胞或被其“驯化”的 M2 型巨噬细胞大量分泌 CCL22，在局部微环境中形成高浓度的趋化因子梯度。
- 第二步：CCR4 识别与迁移。 调节性 T 细胞（Tregs）表面高表达 CCR4 受体。感知到 CCL22 信号后，Tregs 会发生细胞骨架重排，逆浓度梯度向肿瘤核心区域定向迁移。
- 第三步：建立免疫特权区。 一旦大量 Treg 聚集在肿瘤周围，它们便通过分泌 IL-10、TGF-$\beta$ 等因子，直接抑制 CD8+ 效应 T 细胞的杀伤功能，帮助肿瘤实现“冷肿瘤”化（Cold Tumor）。
CCL22-CCR4 轴的临床关联
| 疾病/场景 | CCL22 表达水平 | 临床预后意义 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | 显著升高 | 与肿瘤浸润 Treg 数量正相关，预示生存期（OS）缩短。 |
| 乳腺癌 | 升高 | 与淋巴结转移风险相关，提示更具侵袭性的表型。 |
| 特应性皮炎 (AD) | 升高 | 非肿瘤场景：招募 Th2 细胞导致过敏性炎症加剧，是严重程度的生物标志物。 |
| 抗 PD-1 治疗 | 动态变化 | 治疗抵抗的患者通常维持高水平 CCL22，提示需联合靶向 Treg。 |
治疗潜力与策略
鉴于 CCL22 在构建免疫抑制微环境中的核心地位，打断 CCL22-CCR4 轴已成为增强免疫治疗疗效的重要策略：
- 小分子拮抗剂： 开发 CCR4 拮抗剂，阻止 Treg 接收 CCL22 的趋化信号，从而减少肿瘤内部的“维稳部队”。
- 毒素偶联物： 利用 CCL22 与 CCR4 的高亲和力，将细胞毒素偶联到 CCL22 配体上（如 IL-2-diphtheria toxin 融合蛋白的原理），特异性清除高表达 CCR4 的肿瘤细胞或 Treg。
参考文献与学术点评
[1] Curiel T J, et al. (2004). Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nature Medicine.
[学术点评]：里程碑式研究，首次证实了肿瘤微环境中的 CCL22 是招募 Treg 的关键因子，并直接关联患者的不良预后。
[2] Gobert M, et al. (2009). Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors. Cancer Research.
[学术点评]：揭示了乳腺癌中 CCL22 不仅招募 Treg，还促进其在肿瘤周边的选择性活化，形成物理屏障。
[3] Yoshie O, et al. (2015). CCR4 in normal and neoplastic hematopoiesis. Blood.
[学术点评]：系统综述了 CCR4 及其配体 CCL22 在血液系统肿瘤及实体瘤中的双重作用，为靶向药物开发提供了理论基础。