CIC
CIC（Capicua Transcriptional Repressor），编码一种包含 HMG-box 超家族结构域的转录阻遏蛋白，是果蝇 capicua 基因的人类同源物。CIC 是受体酪氨酸激酶（RTK）- MAPK/ERK 信号通路的下游核心效应子，主要功能是抑制 PEA3 亚家族 ETS 转录因子（如 ETV1, ETV4, ETV5）的表达，从而限制细胞增殖和转移。在临床肿瘤学中，CIC 具有独特的“双重身份”：在少突胶质细胞瘤中，它是位于 19q 上的关键肿瘤抑制基因，常因染色体 1p/19q 共缺失伴随对侧等位基因突变而失活；而在软组织肉瘤中，它常参与形成 CIC-DUX4 融合基因，定义了一类独立于尤文肉瘤的高侵袭性实体瘤（CIC-rearranged Sarcoma）。
分子机制：MAPK 通路的“刹车”
CIC 是 MAPK 信号通路的关键负反馈调节因子，其活性受到翻译后修饰的严格控制：
- 转录阻遏： CIC 通过其 HMG-box 结构域结合 DNA 上的八聚体基序
TGAATG(G/A)A，直接抑制促癌转录因子 ETV1/4/5 的表达。这一过程需要与辅阻遏因子 ATXN1（SCA1 致病蛋白）结合。 - 磷酸化失活： 当上游 EGFR/RAS/MAPK 通路被激活时，ERK 激酶入核并直接磷酸化 CIC。磷酸化的 CIC 被 14-3-3 蛋白识别并结合，导致其被泛素化降解或输出细胞核。
- 去阻遏效应： CIC 的降解解除了对 ETVs 的抑制，导致 ETV4/5 上调，进而激活 MMPs（基质金属蛋白酶）等下游基因，促进肿瘤的侵袭和转移。
临床景观：中枢神经系统与软组织
CIC 的异常主要通过两种截然不同的机制驱动肿瘤：功能丧失（胶质瘤）和异常融合（肉瘤）。
| 疾病类型 | 变异机制 | 临床特征与意义 |
|---|---|---|
| 少突胶质细胞瘤 (Oligodendroglioma) | 失活突变 + 19q 缺失 | 1p/19q 共缺失是少突胶质瘤的诊断金标准。由于 CIC 位于 19q，剩余等位基因上的 CIC 突变（发生率 >50%）是协同 IDH 突变驱动肿瘤的关键事件。 |
| CIC 重排肉瘤 (CIC-rearranged Sarcoma) | CIC-DUX4 融合 | 曾被归类为“尤文样肉瘤”（Ewing-like）。由 t(4;19) 或 t(10;19) 产生。融合蛋白反转了 CIC 的功能，变成强效转录激活子，直接驱动 ETV4 高表达。比经典尤文肉瘤更具侵袭性，对化疗更不敏感。 |
| 脊髓小脑共济失调 (SCA1) | (ATXN1 变异) | 虽然突变在 ATXN1，但病理机制涉及 CIC-ATXN1 复合物的失调，导致神经退行性病变。 |
治疗策略：挑战与探索
针对 CIC 相关肿瘤的治疗极具挑战性，因为目前尚无针对转录因子或其缺失的直接药物。
- 少突胶质细胞瘤：
主要是针对 IDH 突变和 1p/19q 共缺失的整体策略。标准治疗包括手术切除及 PCV 方案（甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱）化疗和放疗。CIC 突变本身尚未成为独立的靶向治疗靶点。 - CIC-DUX4 肉瘤：
传统上采用类似尤文肉瘤的化疗（VDC/IE），但效果较差。
潜在靶点：- CDK4/6 抑制剂： 研究发现 CIC-DUX4 直接上调 Cyclin D1 (CCND1)，使得 CDK4/6 抑制剂（如 Palbociclib）在临床前模型中显示出活性。
- IGF1R 抑制剂： ETV4 上调可能激活 IGF1R 信号，部分病例对该类药物有反应。
- 表观遗传疗法： 针对 p300/CBP 的抑制剂，因为 CIC-DUX4 依赖这些共激活因子来驱动转录。
关键关联概念
- 1p/19q 共缺失： 少突胶质细胞瘤的分子指纹，直接导致 19q 上的 CIC 单倍剂量不足。
- ETV4/5： CIC 的主要转录抑制靶点，在 CIC 失活或融合时异常高表达。
- CIC-DUX4： 高度恶性肉瘤的驱动融合基因，具有不同于尤文肉瘤的独特基因表达谱。
- IDH 突变： 在少突胶质瘤中几乎总是与 CIC 突变共存。
学术参考文献与权威点评
[1] Bettegowda C, et al. (2011). Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendroglioma. Science.
[学术点评]：里程碑文献。首次通过外显子测序发现 CIC 是少突胶质细胞瘤中的关键抑癌基因，解释了 19q 缺失后的致癌机制。
[2] Kawamura-Saito M, et al. (2006). Fusion between CIC and DUX4 up-regulates PEA3 family genes in Ewing-like sarcomas with t(4;19)(q35;q13) translocation. Human Molecular Genetics.
[学术点评]：首次鉴定 CIC-DUX4 融合基因，并阐明其通过上调 ETV1/4/5 (PEA3 家族) 驱动肉瘤发生的分子机理。
[3] Jimenez G, et al. (2012). Ras signaling directs downregulation of the Capicua transcriptional repressor in Drosophila and mammalian cells. Cell Reports.
[学术点评]：机制研究。确立了 CIC 作为 EGFR/Ras/MAPK 通路下游保守的负反馈调节因子的地位。
[4] Antonescu CR, et al. (2017). Sarcomas With CIC-rearrangements. American Journal of Surgical Pathology.
[学术点评]：病理学权威分类。明确了 CIC 重排肉瘤作为一个独立病理实体的诊断标准和免疫组化特征（ETV4 阳性）。
[5] Okimoto RA, et al. (2019). CIC-DUX4-driven cyclin D1 expression confers sensitivity to CDK4/6 inhibition in undifferentiated sarcomas. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：转化医学突破。发现 CIC-DUX4 直接调控 CCND1，为使用 CDK4/6 抑制剂治疗此类难治性肉瘤提供了理论依据。