DDIT3
DDIT3（DNA Damage Inducible Transcript 3），在生物医学界更广为人知的名字是 CHOP（C/EBP Homologous Protein）或 GADD153。它是一个核心的转录因子，也是细胞应对内质网应激 (ER Stress) 的主要效应分子。在正常生理状态下，DDIT3 的表达水平极低，但在细胞受到严重的未折叠蛋白压力时，其表达量会急剧上升，促使无法修复的受损细胞走向细胞凋亡，从而维持机体稳态。然而，在肿瘤学中，DDIT3 扮演了一个截然不同的致癌角色：通过 t(12;16) 染色体易位，DDIT3 与 FUS 基因融合形成 FUS-DDIT3 嵌合蛋白，这是黏液样脂肪肉瘤 (Myxoid Liposarcoma, MLS) 的绝对致病驱动因素和诊断金标准。
分子机制：应激刽子手与异位转录因子
DDIT3 (CHOP) 的功能具有极端的两面性：在正常细胞中它是应激反应的“刹车”，在肉瘤中它是分化的“路障”。
- 内质网应激 (ER Stress) 反应：
当细胞内未折叠蛋白积聚时，激活未折叠蛋白反应 (UPR)。UPR 的 PERK 分支激活转录因子 ATF4，进而强力诱导 DDIT3 表达。
凋亡机制： 高水平的 DDIT3 转位入核，通过下调抗凋亡蛋白 BCL2 并上调促凋亡蛋白 BIM 和死亡受体 DR5，启动细胞自杀程序。这在清除受损细胞（如糖尿病中的胰岛β细胞）中起关键作用。 - FUS-DDIT3 融合 (肉瘤发生)：
在黏液样脂肪肉瘤中，t(12;16) 易位产生 FUS-DDIT3 融合蛋白。
- FUS 端： 提供强效的转录激活域（Prion-like domain）。
- DDIT3 端： 提供 DNA 结合域。
后果： 这种异常转录因子结合到由 DDIT3 识别的启动子区域，但不仅仅是调节凋亡，它通过招募染色质重塑复合物（SWI/SNF），强制阻断脂肪细胞的终末分化，并激活增殖基因（如 IL-8, CDK4），导致脂肪母细胞的恶性转化。
临床景观：黏液样脂肪肉瘤的身份证
DDIT3 的重排检测是软组织肿瘤病理诊断的核心环节。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 黏液样脂肪肉瘤 (MLS) | FUS-DDIT3 (>95%) EWSR1-DDIT3 (<5%) |
最常见的脂肪肉瘤亚型之一，多发于年轻成人的四肢深部。融合基因的存在不仅确诊该病，还与特定的转移模式（易转移至骨、肺、软组织）相关。对化疗（异环磷酰胺、阿霉素）和曲贝替定相对敏感。 |
| 2型糖尿病 / 代谢病 | 过度表达 | 长期的代谢压力导致胰岛β细胞发生慢性 ER 应激，CHOP (DDIT3) 的持续高表达介导了β细胞的耗竭和死亡，是糖尿病进展的关键病理机制。 |
| 神经退行性疾病 | 过度表达 | 在阿尔茨海默病和帕金森病中，错误折叠蛋白的堆积诱发 UPR，CHOP 介导的神经元凋亡是神经功能丧失的重要原因。 |
治疗策略：靶向融合与调节应激
针对 DDIT3 的治疗策略在肉瘤和代谢/神经疾病中截然相反：前者需要抑制融合蛋白的功能，后者需要抑制野生型蛋白的促凋亡作用。
- 海洋药物 (Marine Drugs)：
Trabectedin (曲贝替定 / Yondelis)。
*机制：这是目前针对 FUS-DDIT3 最有效的药物。曲贝替定是一种 DNA 小沟结合剂，它能特异性地将 FUS-DDIT3 融合蛋白从其结合的 DNA 启动子上“驱逐”下来，逆转其转录调控作用，诱导肉瘤细胞分化和死亡。 - 核输出抑制剂：
Selinexor (XPO1 抑制剂)。
*原理：FUS-DDIT3 等融合蛋白的功能依赖于其在细胞核内的定位。抑制核输出可能导致肿瘤抑制因子在核内累积，或干扰融合蛋白的转运。在肉瘤中有早期探索。 - ER 应激调节剂：
在非肿瘤疾病中，开发抑制 PERK-ATF4-CHOP 轴的药物旨在保护细胞（如保护缺血后的神经元或糖尿病中的β细胞）免受凋亡，但这目前主要处于临床前研究阶段。
关键关联概念
- 内质网应激 (ER Stress)： DDIT3 的主要生理触发机制。
- t(12;16)： 产生 FUS-DDIT3 的典型染色体易位。
- 曲贝替定： 针对 MLS 的特效药物。
- BCL2/BIM： DDIT3 调节凋亡的下游靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Ron D, Habener JF. (1992). CHOP, a novel developmentally regulated nuclear protein that dimerizes with transcription factors C/EBP and LAP and functions as a dominant-negative inhibitor of gene transcription. Genes & Development.
[学术点评]：发现之源。David Ron 实验室首次克隆并描述了 CHOP (DDIT3)，揭示了其作为 C/EBP 家族成员在应激反应中的独特负调控角色。
[2] Crozat A, et al. (1993). Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma. Nature.
[学术点评]：疾病机制。首次鉴定出黏液样脂肪肉瘤中的 TLS-CHOP (即 FUS-DDIT3) 融合基因，确立了该病分子诊断的基石。
[3] Zinszner H, et al. (1998). CHOP is implicated in programmed cell death in response to impaired function of the endoplasmic reticulum. Genes & Development.
[学术点评]：功能验证。明确了 CHOP 在 ER 应激诱导的凋亡中的核心地位，证明敲除 CHOP 可以保护细胞免受 ER 应激导致的死亡。
[4] Grosso F, et al. (2007). Trabectedin in previously treated patients with advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a retrospective study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床转化。研究显示曲贝替定对黏液样脂肪肉瘤（携带 FUS-DDIT3）具有特别高的应答率，随后机制研究揭示其能特异性干扰融合蛋白的 DNA 结合。
[5] Oyadomari S, Mori M. (2004). Roles of CHOP/GADD153 in endoplasmic reticulum stress. Cell Death & Differentiation.
[学术点评]：综述。系统总结了 CHOP 的上游调控（PERK, ATF4, ATF6）和下游靶点（BCL2, GADD34, DR5），是理解 ER 应激网络的必读文献。