DEK
DEK（DEK Proto-Oncogene）是一种独特的非组蛋白染色质构筑蛋白 (Non-histone Chromatin Architectural Protein)，在细胞核内负责调控 DNA 的超螺旋状态和 3D 结构，进而影响 DNA 复制、修复及 mRNA 剪接。DEK 是著名的“双重功能蛋白”：在核内它是维持基因组稳定性的关键因子；一旦被分泌到细胞外（如被巨噬细胞主动分泌或从凋亡细胞释放），它则变身为一种强效的DAMP (损伤相关分子模式) 和趋化因子，驱动炎症反应。临床上，DEK 基因与 NUP214 基因的融合（由 t(6;9) 易位产生）是特定亚型急性髓系白血病 (AML) 的定义性特征，且 DEK 是幼年特发性关节炎 (JIA) 等自身免疫病的重要自身抗原。
分子机制：核内建筑师与胞外信使
DEK 的功能高度依赖于其磷酸化状态和亚细胞定位，展现出细胞生物学中罕见的“多面手”特性。
- 核内拓扑调节 (Topology Regulation)：
DEK 含有 SAP 结构域，优先结合超螺旋 DNA 或十字形 DNA 结构。它能诱导 DNA 产生正超螺旋 (Positive Supercoils)，这种构象改变对于减缓复制叉进程、协助 DNA修复（如同源重组）以及调节转录因子的结合至关重要。此外，它还作为外显子连接复合物 (EJC) 的一部分，辅助 mRNA 的剪接。 - 分泌型 DAMP 活性：
在炎症刺激下，巨噬细胞可经由非经典途径分泌 DEK；凋亡细胞也会被动释放 DEK。胞外的 DEK 能够结合中性粒细胞表面的受体（如 CXCR2），发挥趋化因子的作用，招募白细胞并诱导 CD8+ T 细胞的杀伤活性，从而放大炎症反应。 - 致癌融合 (Fusion Oncogene)：
在 t(6;9) 易位中，DEK 的大部分编码区与 NUP214 (CAN) 基因融合。产生的 DEK-NUP214 融合蛋白定位于核孔复合物，异常激活 mTOR 和 HOX基因，导致造血干细胞的恶性转化。
临床景观：白血病与自身免疫
DEK 的异常表达或结构改变是多种严重疾病的生物标志物和驱动因素。
| 疾病类型 | 分子事件 | 临床特征/意义 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | t(6;9)(p23;q34) 易位 | 产生 DEK-NUP214 融合基因。这是一种罕见（<1%）但极高危的亚型，通常发病年轻，常伴随 FLT3-ITD 突变。患者预后极差，对常规化疗反应不佳，通常建议尽早进行异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)。 |
| 幼年特发性关节炎 (JIA) | 抗 DEK 自身抗体 | DEK 是 JIA 患者（尤其是少关节型和虹膜睫状体炎亚型）血清中的主要自身抗原。抗 DEK 抗体的出现与疾病活动度相关，DEK 蛋白本身也在滑液中高表达，促进关节炎症。 |
| 实体瘤（乳腺癌/黑色素瘤） | 基因扩增/过表达 | 作为癌基因，DEK 在多种实体瘤中过表达。它通过抑制细胞凋亡（上调 MCL1）和促进 DNA 修复来增强肿瘤细胞的化疗耐药性和转移能力。 |
研究前沿与治疗潜力
- 针对 t(6;9) 的策略：
由于 DEK-NUP214 阳性 AML 常伴随 FLT3-ITD 突变，临床上常探索 FLT3抑制剂 (如 Midostaurin, Quizartinib) 联合高强度化疗的方案。 - 抗 DEK 免疫疗法：
鉴于胞外 DEK 的促炎作用，研究人员正在开发针对 DEK 的单克隆抗体或 Aptamer（适配体），旨在阻断其与免疫细胞受体的结合，用于治疗严重的类风湿性关节炎或炎症驱动的肿瘤进展。
关键关联概念
- t(6;9)： 导致 DEK-NUP214 融合的染色体易位，AML 的高危标志。
- DAMP： 胞外 DEK 的功能归类，损伤相关分子模式。
- NUP214 (CAN)： 核孔蛋白，DEK 的易位融合伴侣。
- 超螺旋 (Supercoiling)： DEK 在核内调节的主要 DNA 拓扑状态。
- FLT3-ITD： 与 DEK 融合高度共发生的基因突变。
学术参考文献与权威点评
[1] von Lindern M, et al. (1992). The translocation (6;9), associated with a specific subtype of acute myeloid leukemia, results in the fusion of two genes, dek and can. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：发现之源。该研究首次克隆了 t(6;9) 易位的断点，鉴定了 DEK 和 CAN (NUP214) 基因，揭示了这一难治性白血病亚型的分子基础。
[2] Mor-Vaknin N, et al. (2006). The DEK nuclear autoantigen is a secreted chemotactic factor. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：功能颠覆。David Markovitz 团队的突破性发现，证明了核蛋白 DEK 可以被巨噬细胞分泌，并在胞外作为趋化因子吸引中性粒细胞，建立了 DEK 连接核内过程与炎症反应的桥梁。
[3] Waldmann T, et al. (2002). The DEK protein--an abundant chromatin-associated protein with architectural properties. Journal of Biological Chemistry (JBC).
[学术点评]：核内机制。详细阐述了 DEK 改变 DNA 拓扑结构的能力（引入正超螺旋），将其定义为一种非组蛋白的染色质构筑因子。
[4] Dong X, et al. (2000). Autoantibodies to DEK oncoprotein in a patient with systemic lupus erythematosus and sarcoidosis. Arthritis & Rheumatism.
[学术点评]：自身免疫。首次明确 DEK 是 SLE 和其他自身免疫病中的重要靶抗原，拓展了其临床诊断价值。