DPYD
DPYD（Dihydropyrimidine Dehydrogenase），编码二氢嘧啶脱氢酶（DPD），是嘧啶分解代谢途径中的初始限速酶。在生理状态下，DPYD 负责将内源性尿嘧啶（Uracil）和胸腺嘧啶（Thymine）降解，清除体内过量的核苷酸。在临床肿瘤学中，DPYD 具有极高的药物基因组学（PGx）意义，因为它是氟嘧啶类化疗药物——5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和卡培他滨 (Capecitabine) 的主要解毒酶。超过 80% 的 5-FU 在肝脏中被 DPD 迅速分解为无活性的代谢产物。因此，DPYD 基因的功能缺失性突变（如 DPYD*2A）会导致患者无法代谢常规剂量的化疗药物，引发致死性的严重毒性（如骨髓抑制、黏膜炎）。DPYD 基因型检测现已被多国指南推荐用于化疗前的给药指导。
分子机制：药物代谢的“守门人”
DPYD 编码的 DPD 酶主要在肝脏表达，其活性直接决定了氟嘧啶类药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）。
- 分解代谢（解毒）： 5-FU 进入体内后，约 80-85% 被 DPD 快速催化还原为二氢氟尿嘧啶（DHFU），并最终分解为无毒的氟-β-丙氨酸排出体外。这是 5-FU 清除的主要途径。
- 合成代谢（活化）： 仅剩余的 1-3% 5-FU 会进入合成代谢途径，转化为 FdUMP（抑制胸苷酸合成酶）和 FUTP（掺入 RNA），从而发挥抗癌作用。
- 酶活缺失的后果： 如果 DPYD 发生功能丧失性突变，DPD 酶活性下降或消失，导致 5-FU 在体内的半衰期急剧延长（从 10-20 分钟延长至数小时）。大量未被降解的 5-FU 被迫进入合成代谢途径，导致细胞毒性产物暴增，引起严重的系统性毒性。
临床景观：化疗毒性与代谢缺陷
DPYD 的临床意义主要体现在肿瘤化疗的安全管理上，其次是罕见的儿科代谢病。
| 应用场景 | 变异/表型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 氟嘧啶化疗 (5-FU/Cape) | DPYD 变异携带者 (3-5%) | 携带 DPYD*2A 等变异的患者，在使用标准剂量化疗后，极易发生 Grade 3-4 严重毒性，包括中性粒细胞减少、严重腹泻、口腔黏膜炎、手足综合征，甚至死亡。DPD 缺乏是 5-FU 相关死亡的首要原因。 |
| DPD 缺乏症 | 纯合/复合杂合突变 | 一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病。患者通常在儿童期发病，表现为智力障碍、癫痫、小头畸形和自闭症行为。尿液中可检测到大量的尿嘧啶和胸腺嘧啶（胸腺嘧啶-尿嘧啶尿症）。 |
| 结直肠癌 / 胃癌 / 乳腺癌 | 化疗前筛查 | NCCN、CPIC 和 ESMO 指南均建议或讨论在开始氟嘧啶治疗前进行 DPYD 基因分型，以识别中代谢者（IM）和慢代谢者（PM）。 |
关键突变位点与管理策略 (CPIC 指南)
目前临床最关注的四个 DPYD 变异位点如下，它们共同覆盖了大部分高风险人群。
- DPYD*2A (c.1905+1G>A / IVS14+1G>A)：
最经典、危害最大的突变。导致外显子 14 跳跃，产生无功能的截短蛋白。杂合子携带者 DPD 活性降低 50%，建议剂量减少 50%。纯合子活性为 0，禁用 5-FU。 - DPYD*13 (c.1679T>G, I560S)：
导致酶活性丧失。处理策略同 *2A。 - c.2846A>T (D949V)：
导致酶活性部分降低。建议初始剂量减少 25-50%。 - HapB3 (c.1129-5923C>G)：
内含子变异，与 c.1236G>A 单倍型相关，导致剪接缺陷。建议剂量减少 25-50%。
解毒药物：
- Uridine Triacetate (Vistogard)：
这是 FDA 批准的首个 5-FU/卡培他滨过量或出现严重早期毒性的解毒剂。它通过提供高浓度的尿嘧啶（Uridine），竞争性抑制细胞毒性代谢物 FdUMP 的掺入，从而“稀释”毒性。必须在最后一次给药后 96 小时内使用。
关键关联概念
- 5-FU / 卡培他滨： DPYD 的底物药物。
- CPIC (临床药物基因组学实施联盟)： 发布 DPYD 用药指南的权威机构。
- 药物基因组学 (PGx)： DPYD 是肿瘤科 PGx 的典范。
- 骨髓抑制： DPD 缺乏导致的最主要致死性毒性。
学术参考文献与权威点评
[1] Diasio RB, et al. (1988). Clinical evidence for an enzyme deficiency: dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and 5-fluorouracil toxicity. Journal of Clinical Investigation.
[学术点评]：开创性发现。首次报道了 5-FU 严重神经毒性与家族性 DPD 缺乏之间的直接联系，奠定了该领域的基础。
[2] Amstutz U, et al. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clinical Pharmacology & Therapeutics.
[学术点评]：临床指南。确立了基于 DPYD 基因型（*2A, *13, c.2846A>T）进行 5-FU 剂量调整的全球标准，是目前临床实践的核心依据。
[3] Meulendijks D, et al. (2015). Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a meta-analysis. The Lancet Oncology.
[学术点评]：Meta 分析。证实了除了经典的 *2A 突变外，其他罕见变异（如 HapB3）也具有重要的临床预测价值，推动了筛查位点的扩展。
[4] Henricks LM, et al. (2018). DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. The Lancet Oncology.
[学术点评]：前瞻性验证。证明了基因型指导的剂量调整不仅显著降低了严重毒性的发生率，而且没有牺牲疗效，为常规筛查提供了最高级别的循证医学证据。
[5] Van Kuilenburg AB, et al. (2002). Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Human Genetics.
[学术点评]：遗传学基础。详细描述了 DPYD 基因的突变谱及其与代谢表型（尿嘧啶水平）的相关性。