EPCAM
EPCAM（Epithelial Cell Adhesion Molecule），即上皮细胞黏附分子，也称为 CD326 或 TROP1。它是一种广泛表达于各类上皮细胞基底外侧膜的跨膜糖蛋白。虽然名字中带有“黏附”二字，但 EPCAM 的功能早已超越了单纯的细胞间连接，它实际上是一个活跃的信号转导子，通过调节膜内蛋白水解（RIP）释放胞内结构域（EpICD），进入细胞核激活 Wnt信号通路，从而驱动细胞增殖和干性维持。在临床肿瘤学中，EPCAM 具有至高无上的地位：它是目前捕获和检测循环肿瘤细胞 (CTC) 的“金标准”表面标志物；同时，EPCAM 基因 3' 端的缺失是导致林奇综合征的一种特殊机制（通过表观遗传沉默下游的 MSH2）；其功能缺失突变则会导致严重的儿科疾病——先天性簇绒肠病 (CTE)。
分子机制：受控膜内蛋白水解 (RIP)
EPCAM 的核心致癌机制类似于 Notch，涉及多步骤的蛋白酶切割和核转位。
- 粘附与抗粘附： EPCAM 既能介导同嗜性粘附（Homophilic adhesion），又能通过破坏经典钙黏蛋白（E-cadherin）与细胞骨架的连接，降低细胞间的紧密程度，这种“可塑性”有利于癌细胞的迁移和转移。
- RIP 激活级联：
1. TACE/ADAM17 切割： 首先切除 EPCAM 的胞外结构域（EpEX）。
2. γ-分泌酶 (Presenilin-2) 切割： 随后释放短小的胞内结构域（EpICD）。
3. 核转位： EpICD 与适配蛋白 FHL2 和 β-catenin 形成复合物，进入细胞核。
4. 转录激活： 该复合物结合转录因子 LEF1，启动促增殖基因（如 c-Myc, Cyclin D1）的表达，从而维持肿瘤干细胞 (CSC) 特性。 - Claudin-7 互作： EPCAM 常常与紧密连接蛋白 Claudin-7 形成复合物，这对于维持 EPCAM 的抗凋亡功能和基底膜稳定性至关重要。
临床景观：从 CTC 捕获到遗传综合征
EPCAM 是连接肿瘤诊断、遗传学和胃肠病学的重要分子。
| 疾病/应用 | 变异/特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 循环肿瘤细胞 (CTC) | 高表达 (CD326+) | EPCAM 是上皮来源癌细胞的通用标志物，而血液细胞不表达。FDA 批准的 CellSearch 系统利用磁珠偶联的抗 EpCAM 抗体从血液中富集 CTC，用于乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的预后评估。 |
| 林奇综合征 (Lynch) | 3'端缺失 | EPCAM 基因位于错配修复基因 MSH2 的上游。EPCAM 基因末端的缺失会导致转录通读（Read-through），引起 MSH2 启动子的高度甲基化和沉默。这种不累及 MSH2 序列本身的突变被称为“EPCAM缺失型林奇综合征”。 |
| 先天性簇绒肠病 (CTE) | 功能缺失突变 | 一种罕见的常染色体隐性遗传病。EPCAM 突变导致肠上皮细胞间连接松散，形成特征性的“簇绒”状绒毛萎缩，导致新生儿严重的顽固性腹泻和营养吸收不良。 |
| 实体瘤预后 | 过表达 (IHC 3+) | 在乳腺癌、头颈癌和胆囊癌中，EPCAM 高表达通常与干性增强（Stemness）、转移风险增加和不良预后相关。 |
治疗策略：抗体与靶向递送
作为最早被发现的肿瘤相关抗原之一（曾用名 17-1A），针对 EPCAM 的疗法经历了漫长的迭代。
- 单克隆抗体：
Edrecolomab (Panorex)：历史上第一个获批（德国，1995年）用于治疗结直肠癌的单抗，但因疗效有限后被撤市。
Adecatumumab：具有较高亲和力的人源化抗体，正在探索中。 - 双特异性抗体 (BsAbs)：
Catumaxomab (Removab)：靶向 EpCAM 和 CD3（T细胞）。曾获批用于治疗恶性腹水（EpCAM+ 肿瘤细胞在腹腔中），通过招募 T 细胞直接杀伤肿瘤。 - 抗体偶联药物 (ADC)：
Oportuzumab monatox (Vicinium)：一种 EpCAM 抗体融合假单胞菌外毒素 A 的免疫毒素，用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌，通过局部灌注给药以减少全身毒性。 - CAR-T 疗法：
开发靶向 EpCAM 的 CAR-T 细胞用于治疗实体瘤。挑战在于 EpCAM 也表达于正常上皮（如胆管、肠道），容易引起严重的“在靶脱瘤”（On-target, off-tumor）毒性（如结肠炎、胆管炎），需严格控制亲和力。
关键关联概念
- 循环肿瘤细胞 (CTC)： EPCAM 是其捕获的基石。
- MSH2： 位于 EPCAM 下游，受 EPCAM 缺失影响而沉默。
- 肿瘤干细胞 (CSC)： EPCAM 是上皮性 CSC 的重要表面标志。
- Wnt信号通路： EpICD 激活的下游核心通路。
- Catumaxomab： 靶向 EpCAM 的双特异性抗体代表。
学术参考文献与权威点评
[1] Herlyn M, et al. (1979). Colorectal carcinoma-specific antigen: detection by means of monoclonal antibodies. PNAS.
[学术点评]：发现之源。Wistar 研究所团队首次利用杂交瘤技术制备了抗 17-1A（即 EPCAM）的单克隆抗体，开创了肿瘤特异性抗原靶向治疗的先河。
[2] Ligtenberg MJ, et al. (2009). Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3' exons of TACSTD1. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传学突破。首次揭示了 EPCAM 缺失导致 MSH2 表观遗传沉默的机制，将 EPCAM 正式纳入林奇综合征的致病基因列表，改变了遗传咨询的策略。
[3] Maetzel D, et al. (2009). Nuclear signalling by tumour-associated antigen EpCAM. Nature Cell Biology.
[学术点评]：机制里程碑。颠覆了 EPCAM 仅仅是“胶水”的认知，证明了 RIP 介导的 EpICD 核转位及其在 Wnt 信号通路中的转录激活作用，确立了其作为信号分子的地位。
[4] Sivagnanam M, et al. (2008). Identification of EpCAM as the gene for congenital tufting enteropathy. Gastroenterology.
[学术点评]：儿科罕见病。明确了 EPCAM 功能缺失是先天性簇绒肠病的病因，揭示了 EPCAM 在维持肠道上皮完整性中的关键生理作用。
[5] Riethdorf S, et al. (2007). Detection of circulating tumor cells in peripheral blood of patients with metastatic breast cancer. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：CTC 应用。验证了基于 EpCAM 的 CellSearch 系统在乳腺癌 CTC 检测中的临床效用，确立了其作为预后生物标志物的地位。