EWSR1
EWSR1（Ewing Sarcoma RNA Binding Protein 1），全称尤文肉瘤断裂点区域 1，编码一种多功能的 RNA 结合蛋白。它是 TET 蛋白家族（TLS/FUS, EWSR1, TAF15）的成员，在调节基因转录、RNA 剪接和维持基因组稳定性中发挥基础作用。在临床肿瘤学中，EWSR1 是最著名的“易位杂交大师”。它通过染色体易位与多种 DNA 结合转录因子（主要是 ETS 家族）发生基因融合，产生强效的致癌融合蛋白。其中最经典的是与 FLI1 融合形成的 EWS-FLI1，这是儿童和青少年恶性骨肿瘤——尤文肉瘤的定义性分子驱动事件。此外，EWSR1 的“混搭”特性使其涉及透明细胞肉瘤、DSRCT 等多种软组织肉瘤的发生。
分子机制：杂交转录因子的诞生
野生型 EWSR1 蛋白通常位于核内，参与 RNA 加工。其致癌机制主要源于染色体断裂重接后的“功能获得性”融合：
- 结构置换： 在 t(11;22)(q24;q12) 易位中，EWSR1 的 N 端转录激活结构域（Prion-like domain，低复杂序列）与 FLI1 的 C 端 DNA 结合结构域（ETS domain）融合。
结果：EWSR1 失去了其 RNA 结合能力，变成了一个超级转录因子（EWS-FLI1）。 - 微卫星结合与增强子重编程： 正常的 ETS 因子结合单一的 DNA 序列，而 EWS-FLI1 融合蛋白获得了一种独特的能力——它能结合基因组中重复的 GGAA 微卫星序列。EWS-FLI1 打开这些通常封闭的异染色质区域，将其转化为活跃的新生增强子（De novo Enhancers），从而驱动 NR0B1, SOX2, EZH2 等癌基因的异常高表达。
- 液-液相分离 (LLPS)： EWSR1 的 N 端低复杂域（LCD）具有发生相分离的特性。融合蛋白利用这一特性，将 BAF 染色质重塑复合物和 RNA 聚合酶 II 聚集在特定的基因位点，形成超级增强子“凝结体”（Condensates），极大地放大了转录输出。
临床景观：肉瘤家族的分子指纹
检测 EWSR1 的重排（通常使用 FISH 探针）是软组织肉瘤和骨肉瘤鉴别诊断的金标准。
| 肿瘤类型 | 特征性融合 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 尤文肉瘤 (Ewing Sarcoma) | EWS-FLI1 (~85%) EWS-ERG (~10%) |
儿童第二常见的恶性骨肿瘤，侵袭性强。EWS-FLI1 是其绝对的诊断标志。无论融合伙伴是 FLI1 还是 ERG，临床治疗方案（VDC/IE 化疗）相同，预后亦相似。 |
| 促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤 (DSRCT) | EWS-WT1 | 高度侵袭性的腹腔肉瘤，多见于年轻男性。EWS 与抑癌基因 WT1 融合，不仅使 WT1 失去抑癌功能，还转化为致癌因子。预后极差。 |
| 软组织透明细胞肉瘤 (CCS) | EWS-ATF1 | 一种主要发生于肌腱和腱膜的黑色素细胞分化的肉瘤。对放化疗不敏感，转移率高。 |
| 骨外粘液样软骨肉瘤 (EMC) | EWS-NR4A3 | 约 75% 的病例携带此融合（另有部分为 TAF15-NR4A3）。生长相对缓慢，但可发生晚期转移。 |
治疗策略：攻克“不可成药”的转录因子
EWS-FLI1 长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的靶点，因为它缺乏酶活性口袋。目前的研究正试图通过新机制打破僵局。
- 抑制蛋白质相互作用：
TK216。这是一种模拟的小分子，旨在阻断 EWS-FLI1 与 RNA 解旋酶 A (RHA) 的结合，从而抑制融合蛋白的转录活性。早期临床试验显示出一定的抗肿瘤活性。 - 表观遗传疗法：
LSD1 抑制剂（如 Seclidemstat）。EWS-FLI1 招募 LSD1 来抑制抑癌基因表达，阻断 LSD1 可能逆转这一过程。 - 靶向相分离 (Phase Separation)：
既然 EWS-FLI1 依赖相分离形成超级增强子，干扰相分离过程或靶向共定位的 BRD4（BET 抑制剂）可能瓦解其转录网络。 - 标准化疗：
目前一线治疗仍依赖于高强度的细胞毒药物组合（VDC/IE：长春新碱、阿霉素、环磷酰胺 / 异环磷酰胺、依托泊苷）。
关键关联概念
- EWS-FLI1： 尤文肉瘤的灵魂分子。
- FET 家族： FUS, EWSR1, TAF15，均为肉瘤中常见的易位基因。
- 小圆细胞肿瘤： EWSR1 易位肿瘤的典型病理形态。
- GGAA 微卫星： EWS-FLI1 结合并激活的特异性基因组序列。
学术参考文献与权威点评
[1] Delattre O, et al. (1992). Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours. Nature.
[学术点评]：开山之作。首次鉴定了 t(11;22) 易位导致的 EWS-FLI1 融合基因，不仅定义了尤文肉瘤的分子起源，也开创了肉瘤融合基因诊断的先河。
[2] Grünewald TGP, et al. (2018). Ewing sarcoma. Nature Reviews Disease Primers.
[学术点评]：权威综述。全面总结了尤文肉瘤的流行病学、EWS-FLI1 的分子机制、诊断标准及治疗现状，是该领域的必读文献。
[3] Boulay G, et al. (2017). Cancer-Specific Retargeting of BAF Complexes by a Prion-like Domain. Cell.
[学术点评]：机制突破。揭示了 EWS-FLI1 融合蛋白中的朊病毒样结构域（EWS部分）如何招募 BAF 复合物到 GGAA 微卫星上，从而建立肿瘤特异性的增强子景观。
[4] Riggi N, et al. (2005). EWS-FLI-1 expression triggers a neural crest/mesenchymal stem cell transcriptional program and drives cell plasticity. Cancer Research.
[学术点评]：细胞起源研究。证明了间充质干细胞（MSC）可能是尤文肉瘤的起源细胞，EWS-FLI1 能够重编程这些细胞使其维持在未分化状态。
[5] Ladanyi M, et al. (1994). Fusion of the EWS and WT1 genes in the desmoplastic small round cell tumor. Cancer Research.
[学术点评]：拓展了 EWSR1 的致癌谱，发现了 DSRCT 中的 EWS-WT1 融合，证明了 EWSR1 作为一个通用的反式激活结构域供体在多种肉瘤中的作用。