Fc 段工程化
Fc 段工程化（Fc Domain Engineering）是指通过基因工程手段对免疫球蛋白（主要是 IgG1）的 Fc 片段进行氨基酸序列修饰或糖基化改造，以优化其与效应分子（如 FcγR、C1q、FcRn）结合能力的技术。该技术的核心目标包括：增强肿瘤杀伤效能（通过提升 ADCC/ADCP/CDC）、消除炎症反应风险（通过沉默效应功能）以及延长药物在体内的循环半衰期。2026 年的抗体药物研发中，糖基化改造（如脱岩藻糖基化）和特定的氨基酸突变组合（如 LALA, LS 突变）已成为新药设计的行业标配。
分子机制：多维度的效应调控
Fc 段工程化主要围绕三个分子交互界面展开：与 FcγR 结合决定细胞杀伤，与 C1q 结合决定补体激活，与 FcRn 结合决定代谢周期。
- 效应功能增强（Enhancing Effector Function）：
通过在 Fc 区引入突变（如 S239D/I332E），可显著增强与激活型受体 FcγRIIIa 的亲和力，从而提升 ADCC 效应。此外，脱岩藻糖基化（Afucosylation）改造能使抗体与 NK 细胞的结合效率提升近 50 倍。 - 效应功能沉默（Effector Silencing）：
在针对可溶性靶点（如细胞因子）或细胞表面受体激动剂的设计中，需消除免疫毒性。经典的 LALA（L234A/L235A）突变可阻断与绝大多数 FcγR 和 C1q 的结合，实现抗体的“惰性化”。 - 长效化改造（Half-life Extension）：
利用 YTE（M252Y/S254T/T256E）或 LS（M428L/N434S）突变，增强 Fc 段在酸性环境下（pH 6.0）与新生儿 Fc 受体（FcRn）的亲和力，增加抗体从内吞泡向细胞外的循环利用，使半衰期从 21 天延长至 60-90 天。
临床图谱：代表性工程化技术及药物
| 工程化策略 | 典型突变/改造 | 代表药物 | 临床获益 |
|---|---|---|---|
| ADCC 增强 | 脱岩藻糖基化 | 奥比妥珠单抗 | 显著提升对 CLL/FL 细胞的杀伤。 |
| 半衰期延长 | M428L/N434S (LS) | Ravulizumab | 给药周期从 2 周延长至 8 周。 |
| 效应功能沉默 | L234A/L235A (LALA) | Teclistamab (双抗) | 减少非特异性炎症因子释放。 |
| 异源二聚化 | Knobs-into-Holes (KiH) | 格菲妥单抗 | 确保双抗两条不同重链的精准配对。 |
设计策略：基于疾病机制的选择
- 肿瘤免疫治疗： 优先选择 ADCC/CDC 增强策略。2026 年趋势是联合 CD3 双抗设计，此时 Fc 段通常需要沉默以防止 T 细胞非特异性活化。
- 自身免疫病治疗： 重点在于阻断 FcγR 的结合以减少炎症，同时通过 LS 突变实现季度给药一次的长效化管理。
- 双特异性平台： 必须引入 Knobs-into-Holes 或电荷对突变，以解决异源二聚化过程中轻重链错配的“孤儿链”问题。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Wang X, et al. (2018). IgG Fc engineering to modulate antibody effector functions. Protein & Cell. 2018;9(1):63-73.
[点评]：系统阐述了 Fc 段氨基酸突变对不同 Fcγ 受体亲和力的定量影响，是该领域的基石文献。
[2] Saunders KO. (2019). Next-generation antibody therapeutics: It's all about the Fc. Frontiers in Immunology. 2019;10:1296.
[点评]：前瞻性地讨论了 FcRn 改造在长效抗体开发中的核心地位。
[3] Liu R, et al. (2020). Fc-engineered antibodies with enhanced effector functions for cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2020;11:588414.
[点评]：总结了临床在研的多种 Fc 改造技术在提高肿瘤免疫响应率方面的最新进展。