HDGC
遗传性弥漫型胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，以高度侵袭性的弥漫型胃癌（DGC）和女性小叶性乳腺癌（LBC）的高发风险为特征。该病主要由抑癌基因 CDH1（编码 E-钙粘蛋白）的胚系致病性突变引起，少数由 CTNNA1 突变驱动。HDGC 的病理核心在于细胞间粘附功能的丧失，导致癌细胞以印戒细胞的形式在胃壁内弥漫性生长。由于常规内镜难以早期发现这种“冰山下”的病灶，临床上对确诊的基因突变携带者通常建议行预防性全胃切除术。
分子机制：粘附丧失与二次打击
HDGC 的发病遵循经典的 Knudson “二次打击”模型，其核心生物学改变是上皮完整性的崩溃：
- 第一打击（胚系突变）： 患者天生携带一个失活的 CDH1 等位基因。此时胃黏膜细胞仍能通过另一个正常等位基因产生足够的 E-cadherin 维持粘附。
- 第二打击（体细胞失活）： 在胃黏膜的局部细胞中，另一个正常等位基因因突变、缺失或启动子甲基化而失活。E-cadherin 彻底消失，导致 粘附连接 瓦解。
- 印戒细胞转化： 失去粘附的细胞脱离上皮层，由于胞质内充满粘液将细胞核挤向一侧，形成典型的“印戒”形态。这些细胞不形成实体肿块，而是沿胃壁浆膜下层弥漫浸润。
- Wnt 通路激活： E-cadherin 的丢失释放了与之结合的 β-catenin。游离的 β-catenin 进入细胞核，激活原癌基因转录，进一步促进细胞增殖和抗凋亡。
临床景观：诊断标准与风险分层
| 诊断类别 | 临床准则 (IGCLC 2020) | 风险与意义 |
|---|---|---|
| 家系标准 1 | 二级亲属内至少有 2 例胃癌，其中至少 1 例确诊为弥漫型。 | 具有极高的 CDH1 突变检出率，需强制进行遗传咨询。 |
| 个体标准 | 年龄 < 50 岁确诊的弥漫型胃癌（无家族史）。 | 提示可能存在新发（De novo）胚系突变。 |
| 伴发肿瘤风险 | 女性携带者伴发 小叶性乳腺癌。 | LBC 是 HDGC 的第二大特征，患者需从 30 岁起接受每年一次的乳腺 MRI 筛查。 |
| 病理特征 | 多灶性印戒细胞原位癌 (T1a)。 | 病灶微小且跳跃分布，PET-CT 或常规胃镜漏诊率极高。 |
管理策略：预防性干预与长期随访
- 预防性全胃切除术 (PTG)： 对于 18-30 岁之间、携带致病性 CDH1 突变的个体，全胃切除是预防胃癌发生的唯一可靠手段。手术通常采用 Roux-en-Y 食管空肠吻合术重建消化道。
- 高强度内镜监测： 若患者拒绝或推迟手术，需每年接受一次“剑桥方案”胃镜检查。该方案要求在胃内至少 30 个预定部位进行大取样活检，并在放大内镜下寻找苍白色微小病灶。
- 乳腺癌管理： 女性携带者应接受强化的乳腺监护。由于 LBC 呈多中心性且难以被钼靶发现，乳腺 MRI 是首选。部分患者会选择预防性双侧乳腺切除术。
- 生育咨询： 由于 HDGC 为常染色体显性遗传，建议携带者在生育前咨询植入前遗传学检测 (PGT) 技术，以阻断致病基因向下一代传递。
关键关联概念
- CDH1基因： HDGC 最主要的分子元凶。
- 印戒细胞癌： HDGC 的典型病理表现，缺乏细胞粘附。
- E-cadherin： 失活后导致 HDGC 发生的关键蛋白。
- 小叶性乳腺癌： 家族中女性成员需高度警惕的伴发风险。
- 二次打击模型： 解释抑癌基因如何导致肿瘤发生的遗传学理论。
学术参考文献与权威点评
[1] Guilford P, et al. (1998). E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature.
[学术点评]：该研究首次确定了 CDH1 基因突变是导致 HDGC 的原因，开启了该病的分子诊断时代。
[2] Blair VR, et al. (2020). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. The Lancet Oncology.
[学术点评]：IGCLC 发布的第四版共识指南，是目前全球管理 HDGC 患者的黄金标准。
[3] Fitzgerald RC, et al. (2024 更新). Management of CDH1 Mutation Carriers. NCCN Guidelines: Genetic/Familial High-Risk Assessment.
[学术点评]：结合了最新的内镜活检技术进展，对不接受手术的携带者提供了详尽的随访建议。