I型干扰素
I型干扰素（Type I Interferons, IFN-I）是一类具有强效抗病毒、抗肿瘤和免疫调节活性的多效性细胞因子家族。在人类中，该家族主要包括 13 种 IFN-α 亚型和一种 IFN-β，此外还包括极少量的 IFN-κ、IFN-ε 和 IFN-ω。IFN-I 主要由浆细胞样树突状细胞 (pDC) 在识别病原体相关分子模式 (PAMPs) 后产生，通过结合普遍表达的异二聚体受体 IFNAR，启动 JAK-STAT 信号通路，诱导数百种干扰素刺激基因 (ISGs) 的表达。在肿瘤免疫中，IFN-I 是将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的关键驱动因子。
分子机制：从传感识别到基因激活
IFN-I 的产生与应答受精细的反馈调控，以确保在清除病原体的同时避免过度的组织损伤。
- 上游传感 (Sensing)：
细胞内传感器如 cGAS（识别胞质 DNA）或 RIG-I（识别病毒 RNA）激活后，通过接头蛋白（STING 或 MAVS）磷酸化 IRF3/IRF7，驱动 IFN-I 产生。 - 经典信号通路：
IFN-I 结合 IFNAR 后激活 JAK1 和 TYK2，使 STAT1 和 STAT2 磷酸化并与 IRF9 结合形成 ISGF3 复合物。该复合物进入核内结合 ISRE 序列，启动 ISGs（如 OAS1, MX1）表达。 - 与 TAM 受体的交互作用：
这是一个关键的负反馈回路：IFN-I 诱导 AXL 和 MERTK 的表达，而这些 TAM 受体反过来通过诱导 SOCS1/SOCS3 降解 IFNAR 信号，从而终止干扰素反应。这一机制的失调常导致慢性炎症。
临床景观：保护与致病的“双刃剑”
| 生理/病理领域 | IFN-I 角色 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 病毒性肝炎 / COVID-19 | 强效抗病毒 | 重组 IFN-α 曾是治疗丙肝的金标准。在新冠肺炎初期，IFN 应答延迟与疾病严重程度呈正相关。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 病理性过表达 | 患者血清中存在明显的“干扰素特征 (IFN Signature)”。持续的高水平 IFN-I 驱动 B 细胞活化和自身抗体产生。 |
| 肿瘤免疫监视 | 重塑 TME | 通过 cGAS-STING 产生的 IFN-I 促进 DC 细胞向 CD8+ T 细胞交叉提呈抗原，是 PD-1 抗体奏效的前提条件。 |
治疗策略：激动与拮抗
- IFN-I 类似物：
PEG-IFN-α： 长效干扰素，用于慢性乙肝治疗。
IFN-β (Avonex/Rebif)： 一线治疗多发性硬化症 (MS)，通过调节免疫平衡减少复发。 - 受体阻断剂：
Anifrolumab (Saphnelo)： 靶向 IFNAR1 的人源化单克隆抗体，2021 年获批用于治疗中重度 SLE，显著降低了疾病活动度。 - STING 激动剂：
正在进行的临床试验（如 ADU-S100）尝试通过局部注射激动剂诱导内源性 IFN-I 产生，以逆转肿瘤的免疫抑制微环境。
关键关联概念
- cGAS-STING： 诱导 IFN-I 产生的核心胞质 DNA 传感通路。
- ISGs： 干扰素执行功能的数以百计的下游基因。
- TAM受体家族： 通过 SOCS 分子负向调控 IFNAR 信号的关键刹车。
- JAK-STAT 通路： 干扰素信号传导的主干道。
学术参考文献与权威点评
[1] Isaacs A, Lindenmann J. (1957). Virus interference. I. The interferon. Proceedings of the Royal Society.
[学术点评]：发现史。该文章正式命名了“干扰素”，标志着天然免疫研究领域的诞生。
[2] Ivashkiv LB, Donlin LT. (2014). Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：机制综述。系统阐述了 IFN-I 在不同细胞类型中的调控差异，特别强调了其在慢性炎症中的阈值控制。
[3] Chen Q, Sun L, Chen ZJ. (2016). The cGAS-STING pathway for DNA sensing in cancer immunity. Nature Immunology.
[学术点评]：肿瘤免疫。Chen 实验室揭示了 IFN-I 是连接天然免疫感应与获得性免疫应答的桥梁。