IDH2
IDH2（Isocitrate Dehydrogenase (NADP(+)) 2），编码一种定位於线粒体基质的关键代谢酶。在正常生理下，IDH2 催化三羧酸循环（TCA Cycle）中的异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸（α-KG），并产生 NADPH 以维持细胞氧化还原平衡。然而，在肿瘤学中，IDH2 著名的“新功能”（Neomorphic）突变（主要是 R140 和 R172 位点）使其获得异常催化活性，将 α-KG 转化为致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG)。2-HG 的积累会抑制表观遗传修饰酶（如 TET2），导致基因组高甲基化和细胞分化阻滞，是急性髓系白血病 (AML)、胶质瘤和胆管癌的重要驱动因素。
分子机制：致癌代谢物 2-HG
IDH2 突变是肿瘤代谢重编程的经典案例，其致病机制主要依赖于酶活性的质变：
- 新功能活性 (Neomorphic Activity)： 位于活性中心的精氨酸残基（Arg140 或 Arg172）发生杂合突变。突变酶失去了将异柠檬酸转化为 α-KG 的正常能力，反而获得了一种新的还原能力，将 α-KG 进一步还原为 D-2-羟基戊二酸 (D-2-HG)。
- 竞争性抑制： 2-HG 在结构上与 α-KG 极其相似，作为“伪底物”竞争性抑制所有依赖 α-KG 的双加氧酶，特别是 TET2（DNA 去甲基化酶）和 JmjC 家族（组蛋白去甲基化酶）。
- 表观遗传封锁： TET2 被抑制导致基因组 CpG 岛过度甲基化（Hypermethylation），这会沉默关键的分化基因，将造血干细胞或神经前体细胞锁定在未成熟的增殖状态，最终诱发癌变。
临床景观：AML 与胶质瘤
IDH2 突变具有高度的组织特异性，主要集中在髓系白血病、神经胶质瘤和胆管癌中。
| 疾病类型 | 突变位点 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | R140 (常伴随 NPM1) R172 (较罕见) |
约占 AML 的 8-19%。通常发生于正常核型患者。R140 突变型预后相对较好，而 R172 预后较差。随着 IDH 抑制剂的出现，已成为重要的治疗靶点。 |
| 低级别胶质瘤 (LGG) | R172 (主要) | 比 IDH1 突变少见（IDH1 占主导）。IDH 突变是定义“弥漫性星形细胞瘤”和“少突胶质细胞瘤”的关键分子标志，预后显著优于 IDH 野生型胶质瘤。 |
| 肝内胆管癌 (ICC) | R172 / R140 | 约 15-20% 的患者携带 IDH1/2 突变。是晚期胆管癌重要的靶向治疗指征。 |
| 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 (AITL) | R172 | IDH2 R172 突变是 AITL 的特征性标志之一，常与 TET2 突变共存。 |
治疗策略：代谢阻断与分化诱导
针对 IDH2 突变的抑制剂是“诱导分化治疗”在实体瘤和白血病中的成功典范。
- 特异性 IDH2 抑制剂： 如 Enasidenib (AG-221)。
*机制：一种别构抑制剂，结合 IDH2 二聚体界面，将其锁定在非催化构象，阻断 2-HG 的产生。
*应用：FDA 批准用于治疗携带 IDH2 突变的复发/难治性 AML。临床需警惕“分化综合征”（DS），这是白血病细胞恢复分化能力后的炎性反应。 - 泛 IDH 突变抑制剂 (脑渗透)： 如 Vorasidenib (AG-881)。
*突破：能够穿透血脑屏障。INDIGO 临床试验证实其能显著延缓 IDH 突变低级别胶质瘤的进展，是神经肿瘤领域的重大进展。 - 联合治疗： 探索与去甲基化药物（如阿扎胞苷）或 BCL-2 抑制剂（Venetoclax）联用，以克服单药耐药并加深缓解。
关键关联概念
- 致癌代谢物 (Oncometabolite)： 指 2-HG 这类在正常细胞中极少、在癌细胞中大量积累并驱动恶性转化的代谢小分子。
- IDH1： IDH2 的细胞质同工酶，同样发生类似突变（R132），但定位不同。
- TET2： IDH 突变下游的主要受害者，其功能丧失导致 DNA 高甲基化。
- 分化综合征 (Differentiation Syndrome)： IDH 抑制剂治疗起效的标志性副作用，表现为发热、水肿和呼吸窘迫。
学术参考文献与权威点评
[1] Ward PS, et al. (2010). The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell.
[学术点评]：机制奠基之作。阐明了 IDH1/2 突变产生 2-HG 的生化机制，定义了“致癌代谢物”的概念。
[2] Stein EM, et al. (2017). Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood.
[学术点评]：关键 I/II 期临床试验。基于该研究的高缓解率数据，FDA 批准 Enasidenib 上市治疗 IDH2 突变 AML。
[3] Yan H, et al. (2009). IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：首次在胶质瘤中发现 IDH1/2 突变。这彻底改变了脑胶质瘤的分子分型和诊断标准。
[4] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：INDIGO 研究。证实了新一代脑渗透性抑制剂 Vorasidenib 能显著延缓低级别胶质瘤进展，推迟放化疗介入时间。
[5] Figueroa ME, et al. (2010). Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell.
[学术点评]：连接了代谢与表观遗传。证明 IDH 突变通过抑制 TET2 导致全基因组高甲基化（CIMP 现象），解释了其致癌的表观遗传学基础。