KMT2A
KMT2A（赖氨酸甲基转移酶 2A，曾名 MLL）位于人类 11 号染色体（11q23.3），编码一种高度保守的 H3K4 组蛋白甲基转移酶。作为表观遗传调控的核心组分，KMT2A 通过修饰染色质结构来控制 HOX 基因 家族的表达，维持造血干细胞的极性与发育。KMT2A重排（KMT2Ar）是导致婴儿白血病及治疗相关性白血病（t-AML）的主导遗传事件。2025 年的精准医疗指南强调了通过 Menin 抑制剂 阻断 KMT2A 融合蛋白复合物的形成，作为针对该类高危白血病的突破性治疗方案。
分子机制：Menin-KMT2A 复合体的“致癌引擎”
KMT2A 在白血病中的致病逻辑在于正常的表观遗传“开关”被错误的融合程序所取代：
- 融合蛋白的产生： 由于 11q23.3 区域的易碎性，KMT2A 易与超过 100 种不同的基因发生融合。融合后的蛋白失去了 C 端的甲基转移酶活性（SET 结构域），但保留了 N 端的 Menin 结合域。
- Dot1L 的错误募集： KMT2A 融合伴侣（如 AF4 或 AF9）常会招募组蛋白甲基转移酶 Dot1L，导致 H3K79 位的异常过度甲基化。这种错误的标记强制维持了 HOXA9 和 MEIS1 基因的表达。
- Menin 的必需性： [Image showing a Menin inhibitor molecule blocking the interaction between Menin and KMT2A-fusion protein] Menin 蛋白是 KMT2A 融合蛋白稳定结合染色质并发挥致癌作用的必需“支架”。阻断 Menin-KMT2A 的相互作用可诱导白血病细胞发生爆发性分化。
- 分化阻滞： 持续的高水平 HOX 表达将造血祖细胞锁定在永生化的原始状态，使其具备无限自我更新的能力。
临床景观：KMT2A 重排的亚型分布
| 临床场景 | 突变/重排特征 | 2025 年预后临床意义 |
|---|---|---|
| 婴儿 B-ALL | 发生率 >70%，最常见为 KMT2A-AFF1 (AF4)。 | 极高危亚型。对传统化疗反应差，复发率高。 |
| 治疗相关性 AML (t-AML) | 既往使用过拓扑异构酶 II 抑制剂后诱发。 | 潜伏期短（通常 1-3 年），预后劣于原发性 AML。 |
| NPM1 突变型 AML | 野生型 KMT2A 但依赖 Menin 复合体。 | 虽无重排，但该亚型对 Menin 抑制剂同样高度敏感。 |
治疗策略：Menin 抑制剂的精准分诊
- Menin 抑制剂 (Revumenib)： 2024-2025 年获得 FDA 快速审批。该口服药物通过阻断 Menin 与 KMT2A 的结合，使白血病细胞失去转录支撑，迅速分化为成熟单核细胞。
- 分化综合征 (DS) 应对： 类似于 分化诱导 治疗，Menin 抑制剂治疗期间约 15% 患者会出现分化综合征，需及时应用地塞米松。
- HMA 联合方案： 研究显示 阿扎胞苷 联合 Menin 抑制剂在 KMT2Ar AML 患者中展现出比单药更高的完全缓解率。
- 耐药监测： 治疗后期需警惕 Menin 蛋白结合口袋发生的二次突变（如 T349L），2025 年的二代抑制剂研发正致力于克服此类耐药。
关键关联概念
- NPM1： KMT2A 信号轴的另一大获益群体（无重排但依赖 Menin）。
- Menin： KMT2A 融合蛋白不可或缺的生化合伙人。
- HOXA9： KMT2A 下游最核心的致癌效应靶基因。
- 分化诱导： Menin 抑制剂的主要作用模式。
- 11q23.3： KMT2A 基因在染色体上的精准经纬。
学术参考文献与权威点评
[1] Krivtsov AV, Armstrong SA. (2007). MLL-rearranged leukemia: insights into mutation and mechanisms. Nature Reviews Cancer.
【学术点评】： 血液表观遗传学的基石性回顾。文章系统阐述了 KMT2A（原 MLL）重排如何将“表观遗传开关”劫持为白血病干细胞自我更新的引擎，定义了该领域的科研范式。
[2] Issa GC, et al. (2023). Therapeutic targeting of KMT2A rearrangements in acute leukemia. Nature.
【学术点评】： 2024-2025 年临床转化的标志性证据。该研究详述了 Menin 抑制剂 Revumenib 在复发难治性 KMT2Ar 白血病中的卓越缓解数据，证实了代谢/转录靶点干预的有效性。
[3] Khoury JD, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours. Leukemia.
【学术点评】： 诊断体系的全球最高准则。WHO 第五版分类将 KMT2Ar 定义为独立的疾病亚型，强调了分子遗传学特征在白血病分诊中超越传统形态学的重要性。