LDLR
LDLR（Low-Density Lipoprotein Receptor，低密度脂蛋白受体）是人体胆固醇代谢的“总闸门”，主要表达于肝细胞表面。它负责通过受体介导的内吞作用 (Receptor-mediated Endocytosis) 清除血液中富含胆固醇的 LDL 颗粒。LDLR 的发现不仅揭示了受体介导内吞的普遍机制，更为 Michael Brown 和 Joseph Goldstein 赢得了 1985 年的诺贝尔生理学或医学奖。LDLR 也是药物研发史上的明星分子：他汀类药物 (Statins) 的核心机制即通过上调肝脏 LDLR 的表达来降低血脂。LDLR 基因的功能缺失性突变是家族性高胆固醇血症 (FH) 的根本原因，这是一种常见的、导致早发性冠心病和猝死的常染色体显性遗传病。
分子机制：完美的循环机器
LDLR 的工作效率惊人，平均每个受体分子在其约 20 小时的寿命中，能完成 100 次以上的“结合-内吞-循环”往返跑。
- 配体结合 (pH 7.4)：
在细胞表面中性环境下，LDLR 胞外域的配体结合区 (由 7 个半胱氨酸富集重复序列组成) 紧紧抓住血液中 LDL 颗粒上的 ApoB-100。 - 内吞与解离 (pH < 6.0)：
胞质尾部的 NPXY 模体招募网格蛋白 (Clathrin)，形成小窝将受体-配体复合物吞入细胞。在内体 (Endosome) 的酸性环境中，LDLR 发生构象改变：其自身的 EGF 前体同源域 (β-螺旋桨结构) 像弹簧一样翻转，将 LDL 颗粒“推”出去，实现受体与配体的分离。 - 循环 vs 降解 (PCSK9 的判决)：
解离后的 LDLR 循环回细胞表面继续工作，而 LDL 被送往溶酶体降解。如果 PCSK9 蛋白结合了 LDLR，它会锁死 LDLR 的构象，阻止其在酸性内体中解离，导致 LDLR 随同 LDL 一起被送往溶酶体降解。
临床图谱：家族性高胆固醇血症 (FH)
基因剂量效应 (Gene Dosage Effect)
FH 是最常见的单基因遗传病之一（杂合子约 1/250）。
杂合子 (HeFH)： 保留 50% 的功能性受体。LDL-C 水平通常在 190-400 mg/dL。如果不治疗，男性常在 30-40 岁发生心梗。
纯合子 (HoFH)： 受体功能几乎完全丧失 (<2%)。LDL-C 可高达 600-1000 mg/dL。患者在童年期即可出现皮肤黄色瘤和主动脉瓣狭窄，极易早夭。
| 突变类型 | 机制描述 | 临床后果 |
|---|---|---|
| Class 1: Null | 无受体合成 | 最严重的类型，主要由无义突变或大片段缺失引起。 |
| Class 2: Transport | 转运受阻 | 最常见的类型（如南非阿非利卡人）。受体合成但不能从内质网转运到高尔基体，在胞内被降解。 |
| Class 3: Binding | 结合缺陷 | 受体能到达表面，但无法结合 LDL。 |
| Class 4: Internalization | 内吞缺陷 (NPXY突变) | 著名的“JD 突变”。受体能结合 LDL，但无法聚集成小窝进入细胞。 |
| Class 5: Recycling | 循环缺陷 | EGF 同源域突变。受体无法在内体释放 LDL，被卡住并一同降解，导致受体不可再生。 |
治疗策略：围绕受体的保卫战
现代降脂治疗的核心逻辑几乎都是围绕“增加肝脏细胞表面的 LDLR 数量”展开的。
- 他汀类药物 (Statins)：
通过抑制 HMG-CoA 还原酶，减少肝细胞内胆固醇合成。细胞感知到胆固醇匮乏，代偿性激活 SREBP2 转录因子，从而上调 LDLR 基因的表达，从血液中摄取更多 LDL。 - PCSK9 抑制剂 (mAbs)：
如 Evolocumab 和 Alirocumab。作为单克隆抗体，它们在血液中结合并中和 PCSK9，阻止其与 LDLR 结合，从而防止 LDLR 被降解，延长受体寿命。 - siRNA 疗法 (Inclisiran)：
一种长效 RNA 干扰药物，直接在肝细胞内沉默 PCSK9 的 mRNA 翻译，从源头减少 PCSK9 产生，维持高水平的 LDLR 循环。
学术参考文献与权威点评
[1] Brown MS, Goldstein JL. (1986). A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47.
[学术点评]：诺奖演说。总结了 LDL 受体的发现过程，确立了受体介导内吞和反馈调节（SREBP 通路的前身）的基本原理，是现代细胞生物学的基石。
[2] Hobbs HH, et al. (1990). The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein. Annual Review of Genetics. 1990;24:133-170.
[学术点评]：遗传学经典。系统分类了导致 FH 的五大类 LDLR 突变，将基因型与细胞表型完美对应。
[3] Abifadel M, et al. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics. 2003;34(2):154-156.
[学术点评]：靶点发现。在非 LDLR/ApoB 突变的 FH 家族中发现了 PCSK9，揭示了 LDLR 降解的调控机制，直接催生了 PCSK9 抑制剂的开发。
[4] Rudel LL, et al. (2002). Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH. Science. 2002;298(5602):2353-2358.
[学术点评]：结构生物学。解析了 LDLR 在酸性 pH 下的晶体结构，直观展示了 β-螺旋桨结构域如何作为“分子杠杆”将 LDL 颗粒弹射出去。