LRP1
LRP1（LDL receptor-related protein 1，又称 CD91 或 α2-Macroglobulin Receptor）是一种巨大的多功能清道夫受体，被誉为细胞表面的“分子吸尘器”。它能识别并内吞超过 40 种结构迥异的配体，包括载脂蛋白 (ApoE)、蛋白酶抑制剂复合物 (如 PAI-1-tPA)、细胞外基质蛋白及毒素。LRP1 在维持组织稳态中起着核心作用：在肝脏中，它是清除乳糜微粒残余的关键受体；在脑血管单元中，它是将神经毒性蛋白 Amyloid-β (Aβ) 逆向转运出大脑、穿过血脑屏障 (BBB) 的主要通道。除了内吞功能，LRP1 的胞内段含有磷酸化位点，能充当信号转导受体，调节细胞迁移、存活及炎症反应。
分子机制：双链受体的精细分工
LRP1 在内质网中合成为一条巨大的前体蛋白，随后被弗林蛋白酶 (Furin) 切割为非共价结合的两个亚基，各司其职。
- 胞外 α 链 (捕获)：
包含 4 个配体结合簇（Cluster I-IV）。它能识别并结合包括 ApoE 脂蛋白、蛋白酶-抑制剂复合物（如 uPA-PAI-1）、生长因子（如 TGF-β）在内的多种底物，启动受体介导的内吞。其折叠需要专用分子伴侣 RAP (Receptor Associated Protein) 的协助，以防在分泌前过早结合配体。 - 胞内 β 链 (转运与信号)：
包含跨膜域和胞质尾区。胞质区含有两个 NPXY 模体，不仅负责将受体引导至包被小窝进行内吞，还能充当支架蛋白，结合 Shc, Fe65, PSD-95 等信号分子，调节 MAPK 或 AKT 通路，甚至经 γ-分泌酶剪切后入核调控转录 (LRP1-ICD)。 - 脱落 (Shedding)：
LRP1 的胞外域可被金属蛋白酶脱落，形成可溶性 LRP1 (sLRP1)，在血液中作为配体的“诱饵受体”，调节炎症和清除。
临床图谱：阿兹海默症的守门员
血脑屏障清除假说 (BBB Clearance)
LRP1 是脑内 Aβ 代谢的关键。位于脑毛细血管内皮细胞（血脑屏障）基底侧的 LRP1 结合脑间质液中的 Aβ，将其转运至血液侧排出。
病理： 在 AD 患者中，微血管内皮 LRP1 表达随年龄显著下降，导致 Aβ 清除受阻，促进脑内淀粉样斑块沉积。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 阿兹海默症 (AD) | 表达下调 / 氧化损伤 | 内皮 LRP1 水平下降是 AD 早期病理事件。ApoE4 (AD高危因子) 与 Aβ 竞争结合 LRP1，进一步抑制了 Aβ 的清除效率。 |
| 动脉粥样硬化 | 平滑肌 LRP1 缺失 | LRP1 调节血管平滑肌细胞 (VSMC) 的PDGF信号。缺失 LRP1 导致 VSMC 疯狂增殖和去分化，加速斑块形成。 |
| 肿瘤转移 | 表达降低 | 在许多侵袭性癌症中 LRP1 低表达。因为 LRP1 负责清除 uPA/MMP9 等蛋白酶，其水平下降导致微环境蛋白酶活性升高，促进侵袭。 |
| 凝血障碍 | 清除 凝血因子VIII | LRP1 是 FVIII 的主要清除受体。抑制 LRP1 可延长 FVIII 半衰期，是血友病 A 的潜在治疗策略。 |
治疗策略：特洛伊木马
LRP1 的高转运能力使其成为药物递送的理想靶点，特别是在难以穿透的血脑屏障领域。
- 跨 BBB 药物递送 (Angiopep-2)：
利用 LRP1 配体的模拟肽（如 Angiopep-2）连接化疗药物（如紫杉醇，即 GRN1005）。该结合物被内皮细胞的 LRP1 识别并转吞入脑，实现“特洛伊木马”式递送，用于治疗脑转移瘤或胶质瘤。 - Statins (他汀类药物)：
研究表明，他汀类药物不仅降脂，还能上调脑微血管内皮细胞的 LRP1 表达，从而促进 Aβ 清除，这解释了其潜在的 AD 预防作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Herz J, et al. (1988). Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as receptor. EMBO Journal. 1988;7(13):4119-4127.
[学术点评]：发现之源。首次克隆并描述了这一巨大的受体，因其结构与 LDL 受体相似而命名，开启了 LRP 家族研究。
[2] Shibata M, et al. (2000). Clearance of Alzheimer's amyloid-ss(1-40) peptide from brain by LDL receptor-related protein-1 at the blood-brain barrier. Journal of Clinical Investigation. 2000;106(12):1489-1499.
[学术点评]：机制突破。首次证实了 LRP1 是血脑屏障上清除 Aβ 的主要转运体，确立了其在 AD 发病机制中的核心地位。
[3] Strickland DK, et al. (1990). Sequence identity between the alpha 2-macroglobulin receptor and low density lipoprotein receptor-related protein suggests that this molecule is a multifunctional receptor. Journal of Biological Chemistry. 1990;265(29):17401-17404.
[学术点评]：功能统一。证实了 LRP1 和 α2-巨球蛋白受体 (A2MR) 是同一种蛋白质，极大地扩展了对其配体谱的认知。
[4] Boucher P, et al. (2003). LRP: role in vascular wall integrity and protection from atherosclerosis. Science. 2003;300(5617):329-332.
[学术点评]：血管保护。通过平滑肌特异性敲除小鼠，证明了 LRP1 是维持血管壁完整性和防止动脉粥样硬化的关键保护因子。