MCL-1抑制
MCL-1 抑制（MCL-1 Inhibition）是指通过小分子拮抗剂或表达调控手段，阻断促生存蛋白 MCL-1（Myeloid Cell Leukemia-1）功能的治疗策略。MCL-1 是 Bcl-2 抗凋亡家族的核心成员，通过螯合促凋亡蛋白（如 Bak、Bax、Bim）来维持线粒体膜完整性，从而阻止细胞凋亡。在 2025 年的精准肿瘤学中，MCL-1 的高表达被认为是导致 化疗耐药 及 维奈克拉 (Venetoclax) 耐药的首要分子机制。针对 MCL-1 的干预不仅在多发性骨髓瘤和 AML 中显示出极强活性，也成为增强 TCR-T 细胞在恶劣肿瘤微环境中存活能力的新兴切入点。
分子机制：凋亡“守门员”的解除
MCL-1 通过其高度柔性的 BH3 结合口袋，在细胞受到应激时充当关键的防御缓冲。
- 螯合效应： MCL-1 的主要生物学功能是结合并封锁激活型 BH3-only 蛋白（如 Bim、tBid）和促凋亡效应蛋白（Bak）。这种中和作用防止了 Bak/Bax 在线粒体外膜形成孔道，从而阻止了细胞色素 c 的释放。
- 短半衰期特征： 与 Bcl-2 不同，MCL-1 蛋白的半衰期极短（仅 1-3 小时），其水平受到 mTOR 通路转录调节和 剪接调节剂 的动态控制。
- 耐药代偿： 在使用 维奈克拉 (Bcl-2 抑制剂) 时，肿瘤细胞往往通过代偿性上调 MCL-1 来维持生存。因此，联合抑制 Bcl-2 和 MCL-1 已成为 2025 年彻底清除血液肿瘤克隆的黄金法则。
临床景观：MCL-1 抑制的病理适应症 (2025)
| 肿瘤类型 | MCL-1 的病理特征 | 2025 临床价值 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | 白血病干细胞对 MCL-1 具有绝对依赖。 | 联合 维奈克拉 治疗 复发 难治性 AML 的一线探索方向。 |
| 多发性骨髓瘤 (MM) | 染色体 1q21 扩增导致 MCL-1 过表达。 | AZD5991 等药物通过直接抑制诱导骨髓瘤细胞快速崩解。 |
| 滑膜肉瘤 / 实体瘤 | 介导对化疗（如阿霉素）的耐药保护。 | 作为联合化疗的辅助策略，旨在降低化疗剂量并提高疗效。 |
治疗策略：多层级的抑制方案
- 直接 BH3 模拟物： 利用 AZD5991、S63845 等强效小分子直接占据 MCL-1 的结合口袋。需重点监测潜在的心脏毒性风险，因 MCL-1 对心肌细胞的稳态亦有贡献。
- 剪接重塑策略： 利用 剪接调节剂 (如 H3B-8800) 诱导 MCL-1 前体 mRNA 的异常剪接，导致非功能异构体的产生，从根本上降低蛋白水平。
- 合成致死逻辑： 在针对 SF3B1 或 U2AF2 突变的肿瘤中，应用 MCL-1 抑制剂可产生显著的合成致死效应。
- AI 驱动的风险评估： 结合 “智慧医生” 系统，通过分析患者肿瘤组织的 MCL-1 甲基化水平及转录组数据，实现对耐药风险的早期预判与剂量滴定。
关键关联概念
- Bcl-2： MCL-1 的主要抗凋亡同族蛋白，维奈克拉的靶标。
- BH3 模拟物： MCL-1 抑制剂所属的功能药理学类别。
- 线粒体凋亡： MCL-1 抑制后触发的终极细胞程序。
- 化疗耐药： MCL-1 异常高表达导致的临床主要困境。
学术参考文献与权威点评
[1] Kotschy A, et al. (2016). The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models. Nature.
[学术点评]：该文献确立了 MCL-1 作为可成药靶点的可行性，开启了 BH3 模拟物的临床新纪元。
[2] Wei G, et al. (2020). MCL-1 is a key determinant of resistance to BCL-2 inhibitors in AML. Cancer Cell [Academic Review].
[临床价值]：系统解析了 MCL-1 在血液肿瘤联合治疗中作为逆转耐药枢纽的地位。
[3] Tron AE, et al. (2018). Discovery of Mcl-1-specific inhibitor AZD5991 and preclinical activity in multiple myeloma and acute myeloid leukemia. Nature Communications.
[权威点评]：详述了 AZD5991 的研发逻辑及在多发性骨髓瘤中的卓越表现。