MEK抑制剂
MEK 抑制剂（MEK Inhibitors）是一类针对丝裂原活化蛋白激酶激酶 1（MEK1）和 2（MEK2）的小分子靶向药物。MEK 作为 RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK 信号通路）的核心组分，是调控细胞增殖、存活及分化的枢纽。MEK 抑制剂通过与 MEK 蛋白的变构位点结合，阻断其对下游效应因子 ERK 的磷酸化，从而诱导肿瘤细胞凋亡。目前，临床上主要应用于携带 BRAF V600 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌，以及 1 型神经纤维瘤病（NF1）。2025 年的研究前沿已将其应用扩展至 Noonan综合征 等发育性疾病的精准干预中。
分子机制：变构抑制与信号级联阻断
MEK 抑制剂的作用机制在激酶抑制剂中具有独特性，主要通过以下方式发挥药理作用：
- 变构位点识别： 与直接竞争 ATP 结合位点的抑制剂不同，目前的 MEK 抑制剂（如 曲美替尼）主要结合在激酶结构域邻近的变构袋中。这种结合诱导 MEK 蛋白发生构象改变。
- 双重阻断效应： 该构象改变不仅抑制了 MEK 本身的磷酸转移酶活性，还显著阻止了上游 RAF 激酶对 MEK 进行磷酸化激活。
- ERK 磷酸化抑制： 下游效应因子 ERK 的活化（磷酸化）受阻，导致细胞周期停滞在 G1 期，并触发线粒体凋亡途径。
- 反馈抑制解除的对抗： 在 BRAF 突变肿瘤中，MEK 抑制剂能有效抵消因单纯使用 BRAF 抑制剂引发的 MAPK 通路反馈性激活，这是联合用药（如 D+T 方案）的理论根基。
临床景观：上市药物与适应症图谱
| 通用名称 | 主要临床适应症 | 2025 年临床地位 |
|---|---|---|
| 曲美替尼 (Trametinib) | BRAF V600 黑色素瘤、NSCLC、ATC。 | 联合治疗的金标准。在 Noonan综合征 相关心肌病中展现突破性疗效。 |
| 司美替尼 (Selumetinib) | 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 丛状神经纤维瘤。 | 首个获批用于 NF1 的儿童靶向药，显著改善患者生存质量。 |
| 考比替尼 (Cobimetinib) | 黑色素瘤 (联用维罗非尼)。 | 作为 V600 突变阳性转移性黑色素瘤的标准二线或一线选择。 |
| 比尼替尼 (Binimetinib) | 黑色素瘤 (联用恩考非尼)。 | 针对耐受性较差的患者具有更好的安全性特征。 |
治疗策略与毒副作用管理
- 联合用药范式： 目前绝大多数癌症治疗中，MEK 抑制剂均不作为单药使用，而是与 BRAF 抑制剂联用，以实现最大化的通路阻断并减少耐药。
- 皮肤毒性监测： 痤疮样皮疹、瘙痒及干燥是 MEK 抑制剂最显著的类效应副作用。早期应用润肤剂及局部抗生素可有效缓解症状。
- 心脏安全性管理： 长期应用需监测左心室射血分数（LVEF）的变化，尤其是既往有基础心脏病的患者，应每 3 个月复查心脏彩超。
- 眼科并发症： 需高度警惕视网膜浆液性剥离及视网膜静脉阻塞。治疗期间出现视力模糊必须立即进行专业眼底检查。
关键关联概念
- BRAF基因： MEK 抑制剂应用最广泛的伴随诊断标志物。
- RAS通路病： 包括 NF1 和 Noonan 综合征在内的 MEK 抑制剂新适应症领域。
- ERK磷酸化： 评估 MEK 抑制剂药效活性的直接生化指标。
- 曲美替尼： MEK 抑制剂家族中的代表性药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
该研究确立了联合阻断 MAPK 通路优于单药 BRAF 抑制的临床范式，是该领域的基石文献。
[2] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. NEJM.
详细论证了 MEK 抑制剂在遗传性 RAS 通路相关罕见病中的应用潜力与安全性数据。
[3] Subbiah V, et al. (2025 更新). Next-generation MEK inhibitors: Addressing resistance and toxicity. Nature Reviews Clinical Oncology.
最新的学术综述，总结了针对现有 MEK 抑制剂耐药机制开发的新型抑制剂及其在临床上的初步成果。