MGMT
MGMT（O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase），中文全称为O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶。这是一种独特的 DNA 修复蛋白，常被称为“自杀酶”（Suicide Enzyme），因为它在修复受损 DNA 的过程中会不可逆地消耗自身。MGMT 的核心功能是移除 DNA 鸟嘌呤 O6 位点上的烷基化加合物（如甲基），从而防止基因突变和细胞死亡。在临床肿瘤学，尤其是胶质母细胞瘤 (GBM) 的治疗中，MGMT 启动子的甲基化状态是目前最重要的生物标志物之一：启动子甲基化导致 MGMT 蛋白表达沉默，使肿瘤细胞丧失修复能力，从而对烷基化化疗药物（如替莫唑胺）高度敏感。
分子机制：一次性使用的自杀酶
MGMT 的修复机制与常见的切除修复（BER/NER）截然不同，它不切断 DNA 链，而是进行直接的化学基团转移，这种机制极为快速但也极其“昂贵”：
- 自杀式反应 (Stoichiometric Suicide)： 烷基化药物（如替莫唑胺）会在 DNA 的鸟嘌呤 O6 位引入甲基，形成 O6-甲基鸟嘌呤（O6-MeG）。MGMT 蛋白活性位点的 Cys145 残基亲核攻击该甲基，将其转移到自身，从而恢复 DNA 的正常结构。一旦接受了甲基，MGMT 蛋白即瞬间失活，并被泛素化标记降解。因此，1 分子 MGMT 只能修复 1 个损伤位点。
- 与错配修复 (MMR) 的博弈： 如果 MGMT 耗尽或缺乏，残留的 O6-MeG 会在复制时与胸腺嘧啶（T）错误配对。错配修复系统（MMR）会尝试修复但无法移除甲基，导致反复切除-合成的“无效循环”（Futile Cycle），最终引发 DNA 双链断裂和细胞凋亡。因此，MGMT 缺失 + MMR 正常是化疗起效的最佳条件。
临床景观：胶质瘤的“金标准”
MGMT 启动子甲基化检测是神经肿瘤科最重要的分子诊断项目，直接决定了胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗决策和预后评估。
| 生物标志物状态 | 分子后果 | 临床意义 (GBM 患者) |
|---|---|---|
| 启动子甲基化 (Methylated) | MGMT 基因沉默 蛋白表达极低/无 |
预后良好。肿瘤细胞无法修复替莫唑胺（TMZ）造成的 DNA 损伤，因此对化疗敏感。老年患者若有此特征，单药 TMZ 疗效优于放疗。 |
| 启动子非甲基化 (Unmethylated) | MGMT 正常表达 修复能力强 |
预后不良。肿瘤能迅速移除药物引入的甲基，产生原发性耐药。临床获益主要来自放疗，化疗获益极小。 |
| 神经内分泌肿瘤 (NETs) | MGMT 缺失 | 除了 GBM，在胰腺 NETs 中，MGMT 缺失也预示着对烷基化药物（如链脲佐菌素、达卡巴嗪、替莫唑胺）的良好反应。 |
治疗策略：利用与克服
目前的治疗逻辑主要是利用 MGMT 缺失的“阿喀琉斯之踵”，或尝试人为耗竭 MGMT。
- 烷基化剂 (Alkylating Agents)：
Temozolomide (替莫唑胺/TMZ)。
*机制：TMZ 是一种口服前体药物，在体内自发转化为 MTIC，产生甲基化损伤。MGMT 甲基化阳性是使用 TMZ 的强适应症。 - 伪底物耗竭策略：
O6-苄基鸟嘌呤 (O6-BG)。旨在作为伪底物消耗肿瘤内的 MGMT 蛋白，使其对化疗增敏。但因会同时也增加正常骨髓细胞的毒性，临床试验多以失败告终。 - 耐药后的策略：
当 MGMT 非甲基化导致耐药时，或者肿瘤通过 MMR 缺失产生获得性耐药（导致超突变）时，目前探索的方向包括使用 PARP 抑制剂或免疫检查点抑制剂（PD-1 单抗）。
关键关联概念
- 启动子甲基化 (Promoter Methylation)： CpG 岛的高甲基化，表观遗传沉默的机制。
- Stupp 方案： GBM 的标准治疗（放疗 + 同步/辅助替莫唑胺），其疗效高度依赖 MGMT 状态。
- 假性进展 (Pseudoprogression)： MGMT 甲基化患者在放化疗后常出现影像学上的“病灶增大”，实为治疗有效的炎性反应。
- MMR (错配修复)： MGMT 下游的执行者，若 MMR 同时缺失，会导致对 TMZ 的获得性耐药。
学术参考文献与权威点评
[1] Esteller M, et al. (2000). Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：奠基性文献。首次明确建立了 MGMT 启动子甲基化与胶质瘤化疗敏感性及生存获益之间的因果联系。
[2] Hegi ME, et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：Stupp 方案的伴随诊断研究。证实了只有 MGMT 甲基化的患者能从替莫唑胺化疗中获得显著的生存延长（Unmethylated 患者获益微乎其微）。
[3] Stupp R, et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：确立了 GBM 治疗的金标准（Stupp 方案），并将 MGMT 状态推向了临床决策的核心位置。
[4] Pegg AE. (2011). Multifaceted roles of alkyltransferase and related proteins in DNA repair, DNA damage, resistance to chemotherapy, and research tools. Chemical Research in Toxicology.
[学术点评]：生化机制综述。详细阐述了 MGMT 的“自杀式”修复机制及其作为生化工具（如 SNAP-tag）的应用。
[5] Wick W, et al. (2012). Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：老年患者治疗指南。证明对于 MGMT 甲基化的老年 GBM 患者，单用替莫唑胺效果优于放疗，不仅疗效好且毒性更低。