NY-ESO-1
NY-ESO-1（New York Esophageal Squamous Cell Carcinoma 1），官方符号为 CTAG1B，是 癌-睾丸抗原 (CTA) 家族中最具代表性的成员。该蛋白由位于 Xq28 染色体上的基因编码，其生理表达高度局限于睾丸生殖细胞及胎盘，而在正常成人体细胞中处于表观遗传沉默状态。由于其极强的免疫原性，NY-ESO-1 能够诱导患者体内自发产生体液和细胞免疫应答。在 滑膜肉瘤、粘液样脂肪肉瘤 及黑色素瘤中，NY-ESO-1 的高频率异位表达使其成为 T细胞受体 (TCR-T) 细胞疗法和治疗性癌症疫苗开发的国际公认“明星靶点”。
分子机制：表观遗传调控与免疫识别
NY-ESO-1 的致癌功能尚未完全明确，但其作为免疫靶标的生物学基础极其稳固。
- 表观遗传开启： 在正常细胞中，NY-ESO-1 启动子区高度甲基化。在滑膜肉瘤等肿瘤中，由于 SS18-SSX 导致的染色质重塑障碍或全局性去甲基化，该基因被强力激活。
- HLA 提呈逻辑： NY-ESO-1 蛋白在胞质内被蛋白酶体降解为多肽，其中 SLLMWITQC（NY-ESO-1157-165）是 HLA-A*02:01 限制性 T 细胞识别的最关键表位。
- 体液与细胞免疫双重激活： 约 10-50% 的 NY-ESO-1 阳性患者可检测到内源性抗体（SEREX 技术发现），这种高度的天然免疫原性使其成为理想的新抗原模拟靶点。
临床景观：表达图谱与诊断意义
| 肿瘤类型 | 表达频率 (IHC/mRNA) | 临床与预后关联 (2025 共识) |
|---|---|---|
| 滑膜肉瘤 | ~80% - 90% | 高频且均一表达，是 TCR-T 细胞治疗的最主要获益人群。 |
| 粘液样脂肪肉瘤 (MRCLS) | ~70% - 80% | 由 FUS-CHOP 驱动，NY-ESO-1 表达水平极高，对免疫治疗响应良好。 |
| 黑色素瘤 | ~30% - 40% | 表达与疾病进展、高分级相关，是早期肿瘤疫苗临床研究的模板。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | ~15% - 25% | 潜在的免疫治疗靶点，表达者通常具有更高的 TIL 浸润。 |
治疗策略：基于 NY-ESO-1 的精准免疫治疗
NY-ESO-1 是细胞疗法领域从“基础研究”走向“标准治疗”的典范：
- TCR-T 细胞疗法 (Lete-cel / Afami-cel 相关)：
针对 HLA-A*02 限制性的高亲和力 TCR-T（如 GSK3377794, Letetresgene autoleucel）在滑膜肉瘤中达到了 40-50% 的客观缓解率（ORR），是该领域的领跑方案。 - 表观遗传诱导方案：
利用 5-氮杂胞苷 (5-Aza) 联合治疗，可人为上调肿瘤细胞中 NY-ESO-1 的表达，扩大可治疗人群并克服抗原丢失导致的耐药。 - 癌症疫苗：
包括全长蛋白、长肽及 mRNA 疫苗（如 BNT111 等组分），旨在诱发针对 NY-ESO-1 的内源性 T 细胞扩增。
关键关联概念
- 癌-睾丸抗原 (CTA)： NY-ESO-1 的核心分类。
- HLA-A*02:01： TCR-T 治疗最主要的“密码”限制。
- 滑膜肉瘤： 表达 NY-ESO-1 最均一、最频繁的瘤种。
- PRAME / MAGE-A4： 常与 NY-ESO-1 共同进行检测和靶向的 CTA 成员。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen YT, et al. (1997). A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening. PNAS.
[学术点评]：发现 NY-ESO-1 的开山之作。通过 SEREX 技术从食管癌患者中鉴定出该强效免疫原。
[2] Robbins PF, et al. (2011). Tumor regression in patients with metastatic synovial sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：细胞治疗里程碑。首次证明了针对 NY-ESO-1 的 TCR-T 疗法在人类实体瘤中可产生持久的临床缓解。
[3] D'Angelo SP, et al. (2018). Antitumor Activity Associated with Prolonged Persistence of Adoptively Transferred NY-ESO-1 c259 T Cells in Synovial Sarcoma. Cancer Discovery.
[学术点评]：详细阐述了 TCR-T 在肉瘤中的动力学和长期存续性，为 2024-2025 年多项新药申报提供了数据核心。