Palovarotene
帕罗伐汀（Palovarotene，商品名：Sohonos）是一种口服选择性视黄酸受体 gamma (RAR gamma) 激动剂。它是全球首个获批用于减少进行性肌肉骨化症（FOP）患者异位骨化（HO）体积的靶向疗法。FOP 是一种极度罕见的遗传性疾病，由 ACVR1 (ALK2) 基因突变引起，导致软组织和肌肉不可逆地转化为骨骼。帕罗伐汀通过下调 BMP 信号通路，在软骨形成的早期阶段阻断异位骨化。2025 年最新的临床共识强调了其在减少急性发作（Flare-ups）相关骨化中的核心地位。
作用机制：阻断软骨形成的分子防线
帕罗伐汀通过调节视黄酸信号通路，特异性地干预异位骨化的早期病理过程：
- 抑制 Smad 信号传导： 在 FOP 患者中，ACVR1 基因突变导致 BMP 通路过度活跃。帕罗伐汀结合并激活 RAR gamma 后，能够诱导 Smad1/5/8 蛋白的降解，从而阻断骨形成信号向核内的传递。
- 干扰软骨始基形成： 帕罗伐汀通过抑制前体细胞向软骨细胞的分化（软骨形成），在骨化级联反应的最关键节点——“软骨模板”形成阶段发挥作用，防止后续的内软骨骨化。
- 急性发作期的调控： 在软组织受损或炎症引发的“急性发作期”（Flare-ups），帕罗伐汀能显著降低局部高炎症微环境诱导的异位骨化效率。
[Image showing the ALK2/BMP signaling pathway and how Palovarotene blocks SMAD phosphorylation]
临床景观：MOVE 三期临床研究关键数据
| 评价维度 | 研究结果 (帕罗伐汀组) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 年化 HO 体积减少率 | 减少约 62% (较天然病程对照) | 显著延缓了患者因异位骨化导致的关节僵硬和肢体畸形。 |
| 急性发作获益 | 显著降低发作后的骨化体积 | 对于控制 FOP 的爆发性进展具有关键保护作用。 |
| 长期安全性 (骨骼) | 观察到过早骺板闭合风险 | 在儿童患者中使用需严格监测生长发育情况。 |
治疗策略与长期管理
- 两阶段给药方案： 帕罗伐汀采用慢性方案（每日一次低剂量）配合发作期方案（急性发作期间大剂量给药，持续 4-8 周）。这种灵活的给药方式旨在最大限度平衡疗效与骨骼毒性。
- 年龄限制与质控： 由于可能导致骺板提前闭合，目前 FDA 批准其用于 8 岁及以上男性和 10 岁及以上女性。对于生长板未闭合的青少年，需定期行 X 线监测。
- 致畸风险管理： 作为视黄酸类药物，帕罗伐汀具有严重的致畸性。育龄期女性必须参与 iPLEDGE 类似的风险评估管理计划，并采取双重避孕措施。
- 皮肤及粘膜支持： 常见副作用包括皮肤干燥、脱发和口腔炎。治疗期间建议使用高强度保湿剂并定期咨询皮肤科医师。
关键关联概念
- 进行性肌肉骨化症 (FOP)： 帕罗伐汀治疗的目标罕见病。
- ACVR1 (ALK2)： FOP 的致病基因，编码受体受到帕罗伐汀信号的制约。
- 异位骨化 (HO)： 帕罗伐汀需要阻断的病理性过程。
- 视黄酸受体 (RARs)： 帕罗伐汀所属的信号通路类别。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Pignolo RJ, et al. (2023). Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: An Open-Label, Phase 3 Study (MOVE). Journal of Bone and Mineral Research (JBMR).
[点评]：MOVE 试验结果是帕罗伐汀获批的关键依据，证明了该药在减少年化 HO 体积方面的显著优势。
[2] Schalin-Jantti C, et al. (2023). First Targeted Therapy for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Review. Rare Disease Reports.
[点评]：系统回顾了帕罗伐汀的药理学特征及其对 FOP 诊疗范式的革命性影响。
[3] FDA CDER Summary (2023). Sohonos (palovarotene) capsules for the treatment of FOP. Official FDA Approval Package.
[点评]：官方获批文档，详细规定了用药指征、黑框警告（骨骼毒性）及临床管理建议。