SMARCB1缺失
SMARCB1 缺失（亦称 INI1 缺失）是多种高度恶性肿瘤的驱动性分子病变。SMARCB1 基因位于 22 号染色体，编码 BAF (mSWI/SNF) 染色质重塑复合物 的核心亚基，发挥关键的抑癌作用。在生理状态下，SMARCB1 介导 BAF 复合物与 Polycomb (PRC2) 复合物的拮抗，维持抑癌基因（如 p16INK4A）的开放状态。当 SMARCB1 发生纯合缺失或灭活突变时，这种拮抗平衡被打破，导致全基因组范围内 H3K27me3 压制信号异常堆积。临床上，这一缺失是诊断 上皮样肉瘤、恶性横纹肌样瘤及非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤（ATRT）的“金标准”，并为 他泽司他 等表观遗传药物提供了合成致死的治疗窗口。
分子机制：拮抗失效导致的表观崩溃
SMARCB1 并非 ATP 酶，而是作为 BAF 复合物的“结构支架”和“拮抗介导子”存在。
- 失控的沉默标志： 在健康细胞中，含有 SMARCB1 的 BAF 复合物会物理性地驱逐 PRC2 复合体，防止其在抑癌基因区域添加抑制性的 H3K27me3 标记。当 SMARCB1 缺失时，PRC2 的活性在这些位点变得无可制约。
- 染色质构象坍塌： SMARCB1 的缺失导致 BAF 复合物整体稳定性下降，无法有效维持增强子和启动子的开放状态。这直接导致了细胞分化程序的停滞和干性基因的异常上调。
- 滑膜肉瘤中的“功能性缺失”： 虽然滑膜肉瘤患者基因组中 SMARCB1 序列完整，但 SS18-SSX 融合蛋白会竞争性地整合进 BAF 并物理排挤 SMARCB1。这种“驱逐效应”模拟了基因缺失的表型。
临床景观：SMARCB1 缺失相关的肿瘤谱系
| 肿瘤类型 | 病理诊断特征 | 临床意义 (2025 共识) |
|---|---|---|
| 上皮样肉瘤 (ES) | >90% 病例表现为核 INI1 IHC 表达彻底丧失。 | FDA 批准： 他泽司他在该适应症中已获批，针对表观遗传缺陷进行精准打击。 |
| 恶性横纹肌样瘤 (MRT) | SMARCB1 基因纯合失活，IHC 表达阴性。 | 极具侵袭性的儿童肿瘤，对常规化疗极度耐药。 |
| 肾髓质癌 (RMC) | 几乎 100% 存在 SMARCB1 缺失。 | 与镰状细胞特性高度关联，预后极差，亟需表观遗传联合免疫治疗。 |
| 滑膜肉瘤 | IHC 减弱或不均一表达（非彻底消失）。 | 由于亚基被驱逐，呈现功能性缺失状态。 |
治疗策略：基于合成致死的表观重塑
- EZH2 抑制剂（他泽司他）： 利用 PRC2 处于绝对强势的弱点，抑制其核心催化酶 EZH2，从而强制基因组恢复平衡。这是目前 SMARCB1 缺失肿瘤最成功的靶向策略。
- CDK4/6 抑制剂： SMARCB1 缺失通常导致 p16 沉默，进而引起细胞周期失控。临床前研究显示 CDK4/6i 在 MRT 等肿瘤中具有协同增效潜力。
- 表观-免疫启动 (Epigenetic-Immune Prime)： 恢复 SMARCB1 功能或抑制 EZH2 可诱导肿瘤表面 HLA 分子及 NY-ESO-1 等抗原上调，显著提升 TCR-T 细胞疗法 的识别效率。
关键关联概念
- INI1 IHC： 软组织肉瘤病理分型的核心免疫组化指标。
- BAF 复合物： SMARCB1 所在的分子重塑机器。
- 合成致死： 针对抑癌基因缺失的治疗逻辑。
- PRC2 拮抗： SMARCB1 最主要的生物学对手。
学术参考文献与权威点评
[1] Versteege I, et al. (1998). Trunkating mutations of the SMARCB1 gene in malignant rhabdoid tumors. Nature.
[学术点评]：里程碑式论文，首次确立了 SMARCB1 作为经典抑癌基因在肉瘤发生中的核心驱动作用。
[2] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in patients with advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: a phase 2 study. The Lancet Oncology.
[临床价值]：该研究开启了软组织肉瘤针对 BAF 复合物缺陷进行表观遗传干预的新时代。
[3] Kadoch C, Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion. Cell.
[学术点评]：揭示了滑膜肉瘤中 SMARCB1 被驱逐的功能性缺失机制，将两种不同肉瘤的病理逻辑进行了深度统一。