TSC1
TSC1（Tuberous Sclerosis Complex 1），编码蛋白 Hamartin（错构素）。它是细胞生长控制中枢——mTORC1 信号通路的关键负调控因子。在细胞质中，TSC1 必须与 TSC2（Tuberin）形成紧密的异源二聚体复合物，作为 GAP（GTPase Activating Protein）抑制小 G 蛋白 Rheb 的活性，从而阻断 mTORC1 的过度激活。作为经典的肿瘤抑制基因，TSC1 的生殖系突变导致常染色体显性遗传病——结节性硬化症 (TSC)，表现为全身多器官的错构瘤（如脑、肾、心、肺）。此外，TSC1 的体细胞突变也常见于膀胱癌和部分肾细胞癌中。
分子机制：Hamartin 与 Tuberin 的协奏
TSC1 本身不具备催化活性，它的核心功能是作为 TSC2 的分子伴侣 (Chaperone)，防止 TSC2 被泛素化降解并将其定位到溶酶体膜表面。
- TSC 复合物形成： TSC1 (Hamartin) 通过其螺旋卷曲结构域与 TSC2 (Tuberin) 结合。TSC2 含有 GAP（GTPase Activating Protein）结构域，是真正的功能执行者。没有 TSC1，TSC2 极不稳定；因此，TSC1 的缺失在功能上等同于 TSC2 的缺失。
- 抑制 Rheb-mTOR 轴： TSC1-TSC2 复合物作用于小 G 蛋白 Rheb，促进 Rheb 将结合的 GTP 水解为 GDP。Rheb-GDP 无法激活 mTORC1。因此，TSC 复合物就像 mTOR 的“刹车”。
- 上游调控枢纽： 该复合物整合多种信号。
- 生长因子 (Insulin/IGF-1)： 通过 AKT 磷酸化 TSC2，导致复合物解离或失活，从而释放 mTORC1（促进生长）。
- 能量匮乏 (AMPK)： 磷酸化并激活 TSC2，增强对 mTORC1 的抑制（保存能量）。
临床景观：全身性错构瘤病
TSC1 的临床意义主要集中在遗传性综合征和特定的泌尿系统肿瘤。
| 疾病类型 | 变异性质 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 结节性硬化症 (TSC) | 生殖系杂合突变 | 常染色体显性遗传。特征为多器官错构瘤：脑部（皮层结节、SEGA）、肾脏（血管平滑肌脂肪瘤 AML）、心脏（横纹肌瘤）和皮肤（面部血管纤维瘤）。TSC1 突变患者症状通常比 TSC2 突变患者稍轻。 |
| 淋巴管肌瘤病 (LAM) | 体细胞/生殖系 (TSC2更常见) | 主要发生于育龄期女性的肺部囊性疾病。无论是散发性 LAM 还是 TSC 相关 LAM，其本质都是 TSC1/2 缺失导致的 mTORC1 过度激活。 |
| 膀胱尿路上皮癌 | 体细胞突变 (~10-15%) | 在膀胱癌中，TSC1 是常见的突变基因之一。突变通常导致 mTOR 通路激活，此类患者可能对 mTOR 抑制剂（如 Everolimus）治疗敏感。 |
| 肾嗜酸细胞瘤 / RCC | 体细胞突变 | TSC1/2 突变的肾癌往往具有独特的形态学特征（如嗜酸性胞浆），被归类为 TSC 突变型肾细胞癌。 |
治疗策略：mTOR 抑制剂的胜利
基于对 TSC1 分子机制的理解，mTOR 抑制剂（Rapalogs）已成为治疗 TSC 相关肿瘤的标准疗法。
- mTORC1 抑制剂：
Everolimus (依维莫司) 和 Sirolimus (西罗莫司/雷帕霉素)。
*适应症：获批用于治疗 TSC 相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)、肾血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 以及与 TSC 无关的晚期肾癌和乳腺癌。
*疗效：能显著缩小肿瘤体积，改善癫痫控制（作为辅助治疗）。 - 局部治疗：
外用西罗莫司乳膏可有效治疗 TSC 患者的面部血管纤维瘤，减轻红斑和皮损，且副作用极小。 - 膀胱癌探索：
虽然 TSC1 突变在膀胱癌中常见，但 mTOR 抑制剂单药治疗效果有限（主要因反馈激活 AKT），目前正在探索联合疗法（如联合 PI3K 抑制剂或免疫治疗）。
关键关联概念
- mTORC1： TSC1 下游的直接效应复合物，控制蛋白质合成和细胞生长。
- SEGA： 脑室内的良性肿瘤，若不治疗可导致脑积水，是 TSC1 突变的标志性病变。
- AML (Angiomyolipoma)： 肾脏血管平滑肌脂肪瘤，破裂出血是 TSC 患者的主要死因之一。
- Rheb： 被 TSC1-TSC2 抑制的小 G 蛋白。
学术参考文献与权威点评
[1] van Slegtenhorst M, et al. (1997). Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science.
[学术点评]：发现性文献。通过位置克隆法成功鉴定了 TSC1 基因，证实其编码一种全新的亲水蛋白 Hamartin，解开了结节性硬化症一半的遗传谜题。
[2] Inoki K, et al. (2002). TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nature Cell Biology.
[学术点评]：机制里程碑。首次建立了 PI3K/AKT 通路与 TSC1/2 复合物以及 mTOR 之间的直接联系，阐明了胰岛素促进细胞生长的分子路径。
[3] Franz DN, et al. (2013). Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet.
[学术点评]：改变临床实践的试验。EXIST-1 试验证明 Everolimus 能有效缩小 SEGA 体积，使其成为首个获批治疗 TSC 中枢神经系统病变的药物。
[4] Bissler JJ, et al. (2013). Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet.
[学术点评]：EXIST-2 试验。确立了 mTOR 抑制剂在治疗 TSC 相关肾脏 AML 中的地位，显著降低了肿瘤体积和出血风险。
[5] Iyer G, et al. (2013). Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity. Science.
[学术点评]：精准医疗案例。通过全基因组测序发现，一名对 Everolimus 产生“非凡反应”的膀胱癌患者携带 TSC1 突变，从而揭示了 TSC1 作为 mTOR 抑制剂疗效预测因子的潜力。