T 细胞耗竭
T 细胞耗竭（T Cell Exhaustion）是 T 细胞在长期、慢性的抗原刺激（如肿瘤微环境或慢性病毒感染）下，逐渐丧失效应功能的一种特殊的细胞分化状态。与急性感染中产生的记忆 T 细胞不同，耗竭 T 细胞表现为效应细胞因子（如 IL-2, TNF-α, IFN-γ）分泌能力的阶梯式丧失，持续高表达多种抑制性受体（如 PD-1, TIM-3, LAG-3），由于转录因子 TOX 的驱动，其形成了独特的表观遗传学特征。虽然这种状态限制了 T 细胞的杀伤力，但在慢性炎症中也能防止过度的免疫病理损伤。
分子图谱：不仅是“累了”，而是“变了”
长期以来，人们以为耗竭 T 细胞只是功能暂时受抑。但最新的表观遗传学研究证实，耗竭是一种独特的细胞分化命运，具有不可逆的特征：
- TOX 的决定性作用： 转录因子 TOX 是耗竭程序的“主开关”。它由慢性 TCR 信号诱导，通过重塑染色质结构，强制细胞进入耗竭状态，防止细胞过度激活导致凋亡（AICD）。没有 TOX，T 细胞在慢性感染中会直接死亡而非耗竭。
- 表观遗传学疤痕 (Epigenetic Scarring)： 耗竭 T 细胞在效应基因（如 IFN-γ）和记忆基因位点上存在独特的甲基化修饰。这解释了为什么 PD-1 抑制剂 虽能暂时恢复其功能，但往往无法将其彻底重编程为长效记忆 T 细胞——因为“疤痕”依然存在。
- 功能丧失的层级： 耗竭并非一蹴而就。最早丧失的是 IL-2 的分泌能力（增殖受阻），其次是 TNF-alpha，最后是 IFN-gamma 和细胞毒性（GZMB）。
表型全景：效应细胞 vs 耗竭细胞
| 特征维度 | 功能性效应 T 细胞 | 耗竭 T 细胞 (Tex) |
|---|---|---|
| 抑制性受体 | PD-1, TIM-3 (低表达或一过性表达) | PD-1, TIM-3, LAG-3 (持续高表达) |
| 细胞因子分泌 | IL-2++, TNF-α++, IFN-γ++ | IL-2 (缺失), TNF-α (+/-), IFN-γ (+) |
| 转录因子 | T-bet, Blimp-1 | TOX, Eomeshigh, T-betlow |
| 代谢状态 | 有氧糖酵解 (高活性) | 代谢抑制，线粒体功能受损 (ROS 累积) |
临床视窗：耗竭的可逆性与分层
在肿瘤免疫治疗中，并非所有耗竭细胞都能被“唤醒”。临床上将耗竭细胞分为两个主要亚群，这决定了患者对 免疫检查点抑制剂 的响应率：
- 前体耗竭 T 细胞 (Progenitor Exhausted, Tpex)：
特征：TCF-1+, PD-1 int, TIM-3 neg。
意义：这是 PD-1 治疗的主要响应群体。它们保留了一定的增殖能力，能在药物作用下扩增并分化为效应细胞。 - 终末耗竭 T 细胞 (Terminally Exhausted, Tex-term)：
特征：TCF-1-, PD-1 high, TIM-3+, TOX high。
意义：这是耗竭的不可逆阶段。即便使用 PD-1 抗体，这群细胞也难以恢复功能，且容易凋亡。
学术参考文献与权威点评
[1] Wherry EJ. (2011). T cell exhaustion. Nature Immunology.
[学术点评]：定义了 T 细胞耗竭作为一种独立免疫分化状态的经典综述，建立了 PD-1 通路与耗竭的联系。
[2] Khan O, et al. (2019). TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现，揭示了 TOX 是驱动耗竭表观遗传程序的关键因子，解释了耗竭的不可逆性。
[3] Im SJ, et al. (2016). Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature.
[学术点评]：首次区分了 TCF-1+ 前体耗竭细胞和终末耗竭细胞，阐明了免疫治疗起效的细胞学基础。