Tisotumab vedotin
Tisotumab vedotin（替索妥单抗，商品名：Tivdak）是全球首个且目前唯一获批上市的靶向 组织因子（Tissue Factor, F3）的 抗体偶联药物 (ADC)。该药物由针对组织因子的人源化单克隆抗体（Genmab 开发）与强效微管抑制剂 MMAE（通过可切割的 Val-Cit 连接子偶联）组成。由于组织因子在 宫颈癌 等多种实体瘤中高表达且具备快速内吞特性，Tisotumab vedotin 能够实现毒素的精准胞内递送。2024年，基于 innovaTV 301 研究的阳性结果，FDA 授予其完全批准，确立了其作为晚期宫颈癌二线治疗的标准方案。
药理机制：双重打击策略
Tisotumab vedotin 的设计不仅利用了组织因子的物理特性进行靶向，还通过免疫调节作用增强了抗肿瘤反应。
- 受体介导的内吞： Tisotumab 结合细胞表面的 F3。由于 TF 在肿瘤细胞中具有极高的组成性内吞速率，ADC 被迅速转运至 溶酶体。
- 载荷解离与作用： 溶酶体内的 组织蛋白酶 B 切割连接子，释放游离的 MMAE。MMAE 结合微管蛋白，诱导 G2/M 期细胞周期停滞 并导致凋亡。
- 旁路杀伤效应： 释放出的 MMAE 具有跨膜扩散能力，能够杀伤邻近不表达 TF 的基质细胞或肿瘤亚群，克服 肿瘤异质性。
- ADCP 作用： 该药物的抗体部分保留了免疫效应功能，可通过抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）招募巨噬细胞直接参与杀伤。
临床景观：innovaTV 研究里程碑
在宫颈癌领域，Tisotumab vedotin 是唯一在三期试验中证明比传统化疗具有总生存期 (OS) 优势的二线疗法。
| 研究代号 | 研究人群 | 关键发现 |
|---|---|---|
| innovaTV 204 | 既往接受过双药化疗及抗血管药物后的复发宫颈癌。 | ORR 为 24%，其中 CR 率为 7%。基于此获得 FDA 加速批准。 |
| innovaTV 301 | 三期随机对照研究，对比研究者选择的化疗。 | OS 显著延长： 中位 OS 达 11.5 个月（vs 化疗 9.5 个月），死亡风险降低 30%，确立标准方案地位。 |
安全性：管理独特的“眼部毒性”
由于组织因子在角膜和结膜上皮细胞中有表达，Tisotumab vedotin 具有高度特异性的 眼部不良反应，需实施严格的管理计划。
- 眼部护理方案： 约 60% 的患者会出现结膜炎、角膜病变或干眼症。给药期间需使用：1. 缩瞳剂（如毛果芸香碱）；2. 冷敷（减少局部血流）；3. 人工泪液。
- 周围神经病变： 与 MMAE 蓄积相关的常见毒性（约 30-40%），常需通过剂量调整进行管理。
- 凝血风险监控： 尽管抗体设计已尽量避开 FVIIa 结合位点，但由于靶点参与凝血级联，临床仍需监测鼻出血等出血风险。
关键关联概念
- 组织因子 (TF)： ADC 靶向的生物学基础，在宫颈癌中呈弥漫性强阳性。
- MMAE： 该 ADC 携带的极强微管毒素。
- 旁路杀伤效应： 克服宫颈癌肿瘤内部 TF 表达异质性的核心机制。
- innovaTV 301： 确立该药物一线及后线金标准地位的决定性试验。
学术参考文献与权威点评
[1] Vergote I, et al. (2024). Tisotumab Vedotin as Second- or Third-Line Therapy for Recurrent Cervical Cancer. NEJM.
[学术点评]：这项研究彻底改变了晚期宫颈癌的二线治疗面貌，证明了 ADC 在妇科肿瘤领域的强大潜力。
[2] Coleman RL, et al. (2021). Tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer. The Lancet Oncology.
[学术点评]：innovaTV 204 的早期数据证明了组织因子作为一个“高内吞靶点”在 ADC 研发中的优越性。
[3] Beck A, et al. (2020). Antibody-drug conjugates in cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：综述性评价。Tisotumab vedotin 被视为靶向非典型肿瘤标志物（如凝血蛋白）的 ADC 成功范式。