U2AF1
U2AF1（U2 Small Nuclear RNA Auxiliary Factor 1），旧称 U2AF35，编码 U2AF 剪接辅助因子复合物的小亚基（35 kDa）。该蛋白含有两个特征性的 CCCH 型锌指结构域，负责在 RNA 剪接过程中精确识别并结合内含子 3' 末端的 AG 双核苷酸（AG dinucleotide）。作为核心剪接体（Spliceosome）装配的关键“导航员”，U2AF1 协助 U2 snRNP 招募至分支点。在临床上，U2AF1 是骨髓增生异常综合征 (MDS) 和肺腺癌 中常见的突变基因。其体细胞突变（如热点 S34F 或 Q157）并非导致功能完全丧失，而是改变了对 3' 剪接位点序列的偏好性，导致全转录组范围内发生特定的外显子跳跃或异常包含，进而驱动肿瘤发生。
分子机制：序列识别偏好的改变
U2AF1 与大亚基 U2AF2 (U2AF65) 形成异源二聚体，是早期剪接体（E Complex）组装的核心。其致病机制主要涉及锌指结构域对 RNA 序列识别能力的细微但致命的改变：
- 正常识别： 野生型 U2AF1 的两个锌指结构域识别内含子/外显子边界（3' Splice Site）的保守 AG 双核苷酸。它对 AG 上游的第 -3 位核苷酸通常偏好胸腺嘧啶（T）或胞嘧啶（C）。
- S34F 突变效应： S34 位于第一个锌指结构域。S34F 突变改变了蛋白与 RNA 的接触面，使其更倾向于识别 -3 位是胞嘧啶（C）或腺嘌呤（A）的 AG 位点，而排斥 -3 位是 T 的位点。这种偏好性的偏移导致某些基因（如 H2AFY, STRAP, IL7R）发生异常的外显子跳跃或保留。
- Q157 突变效应： 位于第二个锌指结构域。Q157R/P 突变则往往导致对 -3 位为鸟嘌呤（G）的 AG 位点识别增强。不同的突变位点（S34 vs Q157）影响的下游靶基因谱系截然不同，但最终殊途同归，通过破坏造血调控基因的剪接导致疾病。
临床景观：MDS 与肺癌的交集
U2AF1 是继 SF3B1、SRSF2 之后，骨髓增生异常综合征中第三常见的剪接因子突变基因，同时也跨界出现在实体瘤中。
| 疾病类型 | 突变特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 骨髓增生异常综合征 (MDS) | S34F/Y (最常见) Q157R/P |
发生率约 11%。在 MDS 中，U2AF1 突变通常与较差的预后和较高的 AML 转化风险相关（尤其是 S34 突变）。常与 20 号染色体缺失（del(20q)）或 ASXL1 突变共存。 |
| 慢性粒单核细胞白血病 (CMML) | 体细胞突变 | 常见突变基因之一，参与驱动单核细胞增生。 |
| 肺腺癌 (LUAD) | S34F (~3-5%) | U2AF1 是肺癌中少数几个非激酶类的复发性突变基因。S34F 突变在肺腺癌中同样改变剪接模式（如 CTNNB1, FAS），且与其他经典驱动基因（如 EGFR, KRAS）往往互斥。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 继发性为主 | 多见于从 MDS 转化的继发性 AML 或伴有骨髓增生异常相关改变的 AML (AML-MRC)。 |
治疗策略：剪接调节剂与合成致死
U2AF1 突变细胞对剪接机制的扰动表现出高度依赖性，这为靶向治疗提供了窗口。
- 剪接调节剂 (Splicing Modulators)：
H3B-8800：一种口服 SF3b 复合物调节剂。临床前研究显示，携带剪接因子突变（包括 U2AF1）的细胞对 H3B-8800 更加敏感，药物能优先诱导突变细胞死亡。目前正在 MDS/AML 患者中进行临床试验。 - 合成致死策略：
U2AF1 突变可能导致 R-loop（DNA-RNA 杂合链）积累和基因组不稳定。因此，ATR 抑制剂或 PARP 抑制剂可能对 U2AF1 突变肿瘤具有合成致死效应。 - 靶向突变产生的新抗原：
异常剪接产生的 mRNA 可能翻译成肿瘤特异性的新肽段（Neoantigen）。针对这些新抗原的免疫治疗（如 MHC-I 结合肽疫苗）是潜在的未来方向。
关键关联概念
- 3' 剪接位点 (3'SS)： U2AF1 识别的特定 RNA 区域（AG 双核苷酸）。
- 外显子跳跃 (Exon Skipping)： U2AF1 突变最常见的功能后果。
- U2AF2 (U2AF65)： U2AF1 的异源二聚体伙伴，识别多嘧啶序列。
- 剪接体 (Spliceosome)： 细胞内负责 RNA 加工的巨大核糖核蛋白机器。
学术参考文献与权威点评
[1] Graubert TA, et al. (2011). Recurrent mutations in the U2AF1 splicing factor in myelodysplastic syndromes. Nature Genetics.
[学术点评]：发现性文献。首次在 MDS 中鉴定出 U2AF1 的 S34 和 Q157 热点突变，将其确立为继 SF3B1 之后又一关键的剪接因子驱动基因。
[2] Yoshida K, et al. (2011). Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature.
[学术点评]：大规模测序研究。系统揭示了 RNA 剪接通路（包括 U2AF1）是 MDS 发病机制中最常见的异常途径之一。
[3] Ilagan JO, et al. (2015). U2AF1 mutations alter splice site recognition in hematological malignancies. Nature Structural & Molecular Biology.
[学术点评]：机制解析。深入阐明了 U2AF1 S34F 突变如何改变对 3' 剪接位点 -3 位置核苷酸的识别偏好，导致全转录组范围内的异常剪接。
[4] Brooks AN, et al. (2014). U2AF1 mutations alter sequence specificity of pre-mRNA binding and splicing. Cancer Cell.
[学术点评]：在肺腺癌和 AML 背景下，证实了 U2AF1 突变的“功能改变”（Gain-of-Function）性质，即通过改变序列特异性而非简单的功能丧失来驱动癌症。
[5] Shirai CL, et al. (2017). Mutant U2AF1 Expression Alters Hematopoiesis and Exon Inclusion in Murine Hematopoietic Cells. Cancer Cell.
[学术点评]：体内模型验证。构建了 U2AF1 S34F 转基因小鼠，重现了造血发育异常和外显子跳跃表型，确立了突变的致病性。