Wnt通路
Wnt 信号通路（Wnt Signaling Pathway）是一类在进化上高度保守的细胞间通讯机制，广泛参与胚胎发育、组织极性构建及成体干细胞稳态维持。该通路根据是否依赖 β-catenin 分为经典（Canonical）和非经典（Non-canonical）路径。在经典通路中，Wnt 配体通过抑制胞质内的降解复合物（包含 APC 和 Axin），促使 β-catenin 易位入核并激活原癌基因转录。Wnt 通路的失控是恶性肿瘤的重要驱动力，尤其在结直肠癌（CRC）中，超过 90% 的病例存在该通路的致病性突变。2025 年的研究前沿聚焦于通过阻断 Wnt 信号来逆转肿瘤的谱系可塑性及增强免疫治疗疗效。
分子机制：开启与关闭的分子闸门
经典 Wnt 通路（Wnt/β-catenin）的运行依赖于对效应蛋白 β-catenin 稳定性的精准控制：
- “OFF”状态（无配体）： 胞质内的 β-catenin 被一个名为降解复合物（Destruction Complex）的体系捕获。该复合物由支架蛋白 APC、Axin 以及激酶 GSK3$\beta$ 和 CK1 组成。β-catenin 被磷酸化后经泛素化途径降解，确保其无法入核。
- “ON”状态（有配体）： Wnt 蛋白结合受体 Frizzled 和共受体 LRP5/6，诱导 Dishevelled (Dvl) 激活。Dvl 破坏降解复合物的组装，导致 β-catenin 在胞质中迅速积累并转运至细胞核。
- 转录级联： 入核后的 β-catenin 结合转录因子 TCF/LEF，并招募共激活因子（如 CBP/p300），启动包括 MYC、CCND1（Cyclin D1）以及介导 EMT 的 ZEB1 等基因表达。
- 反馈调节： 诸如 RNF43 和 ZNRF3 等泛素连接酶可通过降解 Frizzled 受体来负反馈抑制通路，而 R-spondin 则可拮抗这种抑制，进一步放大 Wnt 信号。
临床景观：Wnt 失调与恶性表型
| 癌种/综合征 | 基因变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 (CRC) | APC 突变 (约 80%) | APC 缺失是散发性 CRC 的起始事件。在家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 中，患者携带 APC 胚系突变。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | CTNNB1 突变 (约 30%) | 定义了“冷肿瘤”亚型。Wnt 通路激活可排斥 T 细胞浸润，导致对 PD-1 抑制剂产生原发性耐药。 |
| 胰腺癌 (PDAC) | RNF43 突变 / RSPO 融合 | 此类肿瘤高度依赖外部 Wnt 配体，对 Porcupine 抑制剂表现出较高的敏感性。 |
| 骨硬化症 | LRP5 获得功能突变 | Wnt 信号过度增强导致成骨活性剧增，骨密度极度异常。 |
治疗策略：针对 Wnt 依赖性的拦截
- Porcupine 抑制剂： 代表药物如 WNT974 (LGK974)。通过阻断 Wnt 蛋白的棕榈酰化修饰，阻止其分泌。适用于 Wnt 配体驱动的癌症（如 RNF43 突变型）。
- 针对受体的抗体： 开发针对 Frizzled 受体的单克隆抗体（如 Vantictumab）或融合蛋白（如 Ipafricept）。目前在乳腺癌和胰腺癌中进行临床探索，需关注其对骨代谢的影响。
- 核内转录阻断： 使用小分子抑制剂破坏 β-catenin 与 CBP 的结合（如 PRI-724）。旨在通过诱导 肿瘤干细胞 分化来克服耐药。
- 免疫疗法联合方案： 针对 Wnt 激活介导的免疫排斥，目前临床正在尝试将 Wnt 抑制剂与 Pembrolizumab 联合，以促进 T 细胞向肿瘤中心浸润。
关键关联概念
- β-catenin： Wnt 信号通路的终极执行蛋白。
- 肿瘤干细胞： Wnt 信号是维持结肠、皮肤干细胞“干性”的核心驱动。
- EMT： Wnt 通路激活可诱导 E-cadherin 丢失，促进转移。
- APC： 通路中最重要的“分子警察”，其缺失导致 Wnt 持续开启。
学术参考文献与权威点评
[1] Clevers H, Nusse R. (2012). Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell.
[学术点评]：由 Wnt 领域的两位奠基人撰写，系统解析了该通路从果蝇发育到人类癌症的核心分子框架。
[2] Nusse R, Varmus HE. (1982). Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell.
[学术点评]：诺奖级工作。首次发现了 Wnt1 基因（最初称为 Int1），标志着 Wnt 通路研究的诞生。
[3] Luke JJ, et al. (2019). WNT/β-catenin Pathway Activation Correlates with Immune Exclusion across Human Cancers. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：临床转化指南。揭示了 Wnt 信号在调节肿瘤免疫微环境中的关键作用，为免疫联合治疗提供了理论基础。