查看“ABCB1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ABCB1</strong>（ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1），在历史上更为人熟知的名字是 <strong>MDR1</strong>（Multidrug Resistance Protein 1），其编码产物被称为 <strong>P-糖蛋白</strong>（P-glycoprotein, <strong>P-gp</strong>）。这是人类发现的第一个，也是临床意义最重大的 ATP 依赖性药物外排泵。ABCB1 广泛分布于肠道、肝脏、肾脏和<strong>[[血脑屏障]]</strong>的内皮细胞，充当机体的“守门人”，负责将外源性毒素排出细胞。然而，在肿瘤学中，ABCB1 的过表达是导致<strong>[[多重耐药]] (MDR)</strong> 的罪魁祸首——它能像“分子水泵”一样，将紫杉醇、阿霉素等化疗药物泵出癌细胞，导致化疗失败。它是药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程中的核心调节因子。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ABCB1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:P-glycoprotein_Efflux_Mechanism.png|100px|P-gp (ABCB1) 药物外排机制]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">多重耐药蛋白 / 外排泵</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ABCB1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">经典别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MDR1, P-gp, PGY1, CD243</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Multidrug resistance protein 1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7q21.12</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5243</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">40</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08183</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~170 kDa (糖基化)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">紫杉醇, 地高辛, 维拉帕米</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：疏水性“真空吸尘器”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ABCB1 蛋白（P-gp）是一个跨膜转运蛋白，其结构如同一个倒置的“V”字，包含两个跨膜结构域（TMD）和两个胞内 ATP 结合结构域（NBD）。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>底物识别（广谱性）：</strong> P-gp 的最显著特征是其惊人的底物宽泛性（Promiscuity）。它主要识别<strong>疏水性</strong>、中性或带正电荷的大分子化合物。这些底物通常是从细胞膜的脂质双分子层侧面进入 P-gp 的结合口袋，而非从胞浆进入。这种机制被称为<strong>“疏水性真空吸尘器”模型</strong>（Hydrophobic Vacuum Cleaner）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 驱动的外排：</strong> 一旦底物结合，两个 ATP 分子结合到胞内的 NBD 结构域并水解，提供能量使蛋白质构象发生剧烈翻转，将结合口袋对向细胞外开放，从而将药物“泵”出细胞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常生理功能：</strong> 在正常组织中，P-gp 的极性分布具有保护作用：
            <br>- <strong>肠道：</strong> 位于上皮细胞顶端，限制药物吸收。
            <br>- <strong>肝/肾：</strong> 位于胆管/肾小管侧，促进药物排泄。
            <br>- <strong>血脑屏障 (BBB)：</strong> 位于毛细血管内皮细胞腔侧，<strong>阻止神经毒性物质进入大脑</strong>（这是为什么敲除 Abcb1 的小鼠对伊维菌素极度敏感的原因）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：化疗耐药与药物相互作用</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ABCB1 的过表达是肿瘤化疗失败的最常见机制之一，同时也决定了许多常用药物的药代动力学特征。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">特征/机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肿瘤多重耐药 (MDR)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">获得性或原发性过表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肿瘤细胞在接触一种化疗药后，通过上调 ABCB1 对结构完全不同的多种药物产生交叉耐药。常见受影响药物：<strong>紫杉醇 (Paclitaxel)</strong>、<strong>阿霉素 (Doxorubicin)</strong>、长春新碱、依托泊苷。肾癌、肝癌和结肠癌常表现为原发性 ABCB1 高表达。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">药物相互作用 (DDI)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">P-gp 抑制或诱导</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">P-gp 抑制剂（如胺碘酮、克拉霉素）可大幅增加 P-gp 底物药物（如<strong>地高辛</strong>、达比加群）的血药浓度，导致中毒。反之，P-gp 诱导剂（如利福平）可导致底物药物疗效降低。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中枢神经系统药物开发</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BBB 穿透性限制</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">如果一个 CNS 候选药物是 P-gp 的底物，它将无法有效穿过血脑屏障。因此，在药物研发早期，需筛选并剔除强 P-gp 底物，或设计能避开 P-gp 识别的分子。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">药物基因组学</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">SNPs (如 C3435T)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ABCB1 C3435T 多态性曾被认为影响 P-gp 表达和功能，从而影响药物（如地高辛、抗癫痫药）的浓度和疗效，但后续大规模研究结果存在争议，目前尚未广泛用于临床指导。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：艰难的逆转之路</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然理论上抑制 ABCB1 可以恢复化疗敏感性，但过去 30 年针对 P-gp 抑制剂（MDR 逆转剂）的临床开发充满挫折。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Verapamil]]</strong> (维拉帕米) 和 <strong>Cyclosporine A</strong> (环孢素 A)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*失败原因：效力低，需极高剂量才能抑制 P-gp，导致严重的心血管毒性。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代抑制剂：</strong>
            <br><strong>Valspodar</strong> (PSC-833)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*失败原因：虽然效力提高，但它们同时也是 CYP450 酶的强抑制剂，导致共用的化疗药物代谢减慢、毒性剧增，难以调整剂量。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第三代抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Tariquidar]]</strong> (XR9576) 和 <strong>Zosuquidar</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*现状：对 P-gp 具有纳摩尔级的高效力且不影响 CYP450。尽管如此，III 期临床试验（如针对肺癌）多以失败告终，原因可能涉及肿瘤异质性、其他转运体（如 ABCG2）的代偿以及正常组织保护功能的丧失带来的毒性。目前多用于 PET 显像研究 P-gp 功能。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型策略：</strong>
            <br>目前的研究转向利用<strong>纳米颗粒</strong>递送药物以规避 P-gp 识别，或开发<strong>“依附性杀伤”</strong>（Collateral Sensitivity）策略——即利用 MDR 细胞对某些非底物药物的特异性高敏感。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多重耐药 (MDR)：</strong> ABCB1 是其最经典且研究最透彻的分子机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血脑屏障 (BBB)：</strong> ABCB1 是保护大脑免受毒素侵害的关键防线。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>紫杉醇 (Taxanes)：</strong> ABCB1 的经典底物，耐药的主要受害者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>地高辛 (Digoxin)：</strong> 临床上评估 P-gp 相互作用的标准探针药物。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Juliano RL, Ling V. (1976).</strong> <em>A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants.</em> <strong>Biochimica et Biophysica Acta</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：开创性发现。Victor Ling 首次分离并鉴定出 P-糖蛋白，将其与耐药性联系起来，开启了肿瘤耐药机制研究的新纪元。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Schinkel AH, et al. (1994).</strong> <em>Disruption of the mouse mdr1a P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：功能验证。通过基因敲除小鼠模型，证明了 P-gp 在血脑屏障中的关键生理功能。该小鼠对伊维菌素极其敏感（致死性神经毒性），解释了该蛋白的保护作用。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Szakács G, et al. (2006).</strong> <em>Targeting multidrug resistance in cancer.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。美国 NCI 的 Gottesman 团队系统总结了 ABC 转运体（包括 ABCB1, ABCC1, ABCG2）在癌症耐药中的作用及靶向治疗面临的挑战。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Hoffmeyer S, et al. (2000).</strong> <em>Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物基因组学。首次报道了 ABCB1 C3435T 多态性与 P-gp 表达及地高辛血药浓度的相关性，引发了该领域长达二十年的研究热潮。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Aller, S.G., et al. (2009).</strong> <em>Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：结构生物学突破。解析了 P-gp 的高分辨率晶体结构，直观展示了其巨大的内向开口结合腔，解释了其为何能识别如此多样的化学底物。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ABCB1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[多重耐药]] • [[紫杉醇]] • [[血脑屏障]] • [[维拉帕米]] • [[Tariquidar]] • [[地高辛]] • [[药物相互作用]] • [[ABCG2]]
        </div>
    </div>

</div>