查看“ACVR1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ACVR1</strong>（Activin A Receptor Type 1），也称为 <strong>ALK2</strong>（Activin Receptor-Like Kinase 2），编码骨形态发生蛋白（BMP）信号通路中的 I 型受体。作为 TGF-β 超家族的一员，ACVR1 在骨骼形态发生和神经系统发育中起关键作用。在临床医学中，ACVR1 因其独特的致病机制而备受瞩目：其生殖系杂合突变（最经典的是 <strong>R206H</strong>）导致一种极罕见且灾难性的遗传病——<strong>[[进行性骨化性纤维发育不良]] (FOP)</strong>，即“石人综合征”，患者的软组织和肌肉会逐渐转化为骨骼。此外，ACVR1 的体细胞突变也在约 25% 的<strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤]] (DIPG)</strong>（现归类为 H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤）中被发现，使其成为儿科脑肿瘤的重要治疗靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ACVR1 (ALK2) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:ACVR1_BMP_Signaling.png|100px|ACVR1 受体信号转导]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">BMP I 型受体激酶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ACVR1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ALK2, FOP, SKR1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Activin receptor type-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2q24.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">90</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">171</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q04771</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~57 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">突变热点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">R206H (GS结构域)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：新功能获得与“配体倒戈”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ACVR1 突变导致疾病的机制是分子生物学中“新功能获得”（Neomorph）的教科书级案例。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常信号转导：</strong> 野生型 ACVR1 是一种 BMP I 型受体。当与 BMPs（如 BMP4, BMP7）结合时，它磷酸化下游的 <strong>SMAD1/5/8</strong>，促进成骨。重要的是，<strong>Activin A</strong>（一种 TGF-β 家族配体）通常与 ACVR1 结合形成非活性复合物，从而<strong>抑制</strong> BMP 信号（拮抗作用）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>R206H 突变机制：</strong> 发生在胞内 <strong>GS 结构域</strong>（富含甘氨酸-丝氨酸的调节区）的 R206H 突变破坏了受体的自抑制构象。
            <br>1. <strong>配体超敏：</strong> 突变受体对 BMP 的敏感性增加。
            <br>2. <strong>配体倒戈 (Ligand Switch)：</strong> 最关键的是，突变型 ACVR1 将原本是抑制剂的 <strong>Activin A</strong> 识别为激活剂。当组织受损或炎症发生时，体内 Activin A 水平升高，错误地激活突变型 ACVR1，导致 SMAD1/5/8 信号爆发性增强，驱动软组织中的异位骨形成（Heterotopic Ossification）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：石人症与脑胶质瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ACVR1 的同一类激活突变在两种截然不同的致命疾病中扮演核心角色：一种是全身性结缔组织病，一种是中枢神经系统肿瘤。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">FOP (石人综合征)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系 R206H (>95%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特征为<strong>先天性大脚趾畸形</strong>（外翻/短小）和儿童期开始的进行性<strong>异位骨化</strong>。轻微的创伤（如跌倒、打针、手术）会诱发“爆发”（Flare-up），导致肌肉迅速骨化，最终导致关节僵硬、胸廓固定，严重致残和缩短寿命。绝对禁忌进行非必要的侵入性操作。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">DIPG (弥漫性中线胶质瘤)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞 R206H, G328V</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 25% 的 DIPG 患者携带 ACVR1 突变，且几乎总是与 <strong>H3.1 K27M</strong> 突变共存（较少见于 H3.3 K27M）。这类患者发病年龄通常较小，生存期可能略长于其他 DIPG 亚型，但总体预后仍极差。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：阻断异位信号</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 ACVR1 的疗法旨在阻断异常的 BMP 信号传导，目前已取得突破性进展。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RARγ 激动剂：</strong>
            <br><strong>[[Palovarotene]]</strong> (帕罗瓦汀 / Sohonos)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：通过激活维甲酸受体 γ (RARγ)，下调软骨形成通路中的 SMAD1/5/8 磷酸化，从而抑制异位骨化。2023 年获 FDA 批准用于治疗 FOP，是首个获批药物。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Activin A 抗体：</strong>
            <br><strong>Garetosmab</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：直接中和突变受体的“非法”配体 Activin A。在 FOP 临床试验中显示出显著抑制新骨形成的效果。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ALK2 激酶抑制剂：</strong>
            <br>如 IPN60130, Saracatinib。直接抑制 ACVR1 的激酶活性，目前主要在 DIPG 和 FOP 的临床前或早期临床阶段进行评估。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTOR 抑制剂：</strong>
            <br>Rapamycin 在部分 FOP 模型中显示出一定的抑制作用，可能通过缺氧信号通路发挥作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异位骨化 (Heterotopic Ossification)：</strong> FOP 的标志性病理改变，即“软组织变骨头”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Neomorph (新功能)：</strong> 突变 ACVR1 获得响应 Activin A 的能力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DIPG：</strong> 儿童脑干致死性肿瘤，ACVR1 是其重要靶点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GS 结构域：</strong> I 型受体激酶活化的“开关”区域，突变热点所在。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Shore EM, et al. (2006).</strong> <em>A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：FOP 研究的“圣杯”。经过 15 年的寻找，终于鉴定了 ACVR1 R206H 是 FOP 的致病突变，开启了靶向治疗的大门。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hatsell SJ, et al. (2015).</strong> <em>ACVR1R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A.</em> <strong>Science Translational Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制颠覆。与 Hino 等人同期发表，推翻了之前认为突变仅导致 BMP 信号泄露的观点，证实了 Activin A 才是突变受体的真正“元凶”，直接促成了 Garetosmab 的开发。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Wu G, et al. (2014).</strong> <em>The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：首次在 DIPG 中发现 ACVR1 突变，揭示了骨发育基因与脑肿瘤之间的惊人联系，为 DIPG 提供了新的治疗靶点。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Pignolo RJ, et al. (2023).</strong> <em>Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial.</em> <strong>Journal of Bone and Mineral Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：MOVE 试验。提供了 Palovarotene 减少 FOP 新发异位骨化的临床证据，支持了其作为全球首款 FOP 药物的获批。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Carvalho, D., et al. (2019).</strong> <em>ALK2 inhibitors display beneficial effects in a mouse model of diffuse intrinsic pontine glioma with ACVR1 mutations.</em> <strong>Communications Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：转化研究。证明了小分子 ALK2 抑制剂能延长 ACVR1 突变型 DIPG 小鼠模型的生存期，验证了针对该亚型 DIPG 的靶向策略。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ACVR1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[进行性骨化性纤维发育不良]] • [[DIPG]] • [[Palovarotene]] • [[Activin A]] • [[异位骨化]] • [[ALK2]] • [[R206H]] • [[BMP信号通路]]
        </div>
    </div>

</div>