ACVR1
ACVR1（Activin A Receptor Type 1），也称为 ALK2（Activin Receptor-Like Kinase 2），编码骨形态发生蛋白（BMP）信号通路中的 I 型受体。作为 TGF-β 超家族的一员，ACVR1 在骨骼形态发生和神经系统发育中起关键作用。在临床医学中，ACVR1 因其独特的致病机制而备受瞩目：其生殖系杂合突变（最经典的是 R206H）导致一种极罕见且灾难性的遗传病——进行性骨化性纤维发育不良 (FOP)，即“石人综合征”，患者的软组织和肌肉会逐渐转化为骨骼。此外，ACVR1 的体细胞突变也在约 25% 的弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG)（现归类为 H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤）中被发现，使其成为儿科脑肿瘤的重要治疗靶点。
分子机制：新功能获得与“配体倒戈”
ACVR1 突变导致疾病的机制是分子生物学中“新功能获得”（Neomorph）的教科书级案例。
- 正常信号转导： 野生型 ACVR1 是一种 BMP I 型受体。当与 BMPs（如 BMP4, BMP7）结合时，它磷酸化下游的 SMAD1/5/8，促进成骨。重要的是，Activin A（一种 TGF-β 家族配体）通常与 ACVR1 结合形成非活性复合物，从而抑制 BMP 信号（拮抗作用）。
- R206H 突变机制： 发生在胞内 GS 结构域（富含甘氨酸-丝氨酸的调节区）的 R206H 突变破坏了受体的自抑制构象。
1. 配体超敏： 突变受体对 BMP 的敏感性增加。
2. 配体倒戈 (Ligand Switch)： 最关键的是，突变型 ACVR1 将原本是抑制剂的 Activin A 识别为激活剂。当组织受损或炎症发生时，体内 Activin A 水平升高，错误地激活突变型 ACVR1，导致 SMAD1/5/8 信号爆发性增强，驱动软组织中的异位骨形成（Heterotopic Ossification）。
临床景观：石人症与脑胶质瘤
ACVR1 的同一类激活突变在两种截然不同的致命疾病中扮演核心角色：一种是全身性结缔组织病，一种是中枢神经系统肿瘤。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床特征 |
|---|---|---|
| FOP (石人综合征) | 生殖系 R206H (>95%) | 特征为先天性大脚趾畸形（外翻/短小）和儿童期开始的进行性异位骨化。轻微的创伤（如跌倒、打针、手术）会诱发“爆发”（Flare-up），导致肌肉迅速骨化，最终导致关节僵硬、胸廓固定，严重致残和缩短寿命。绝对禁忌进行非必要的侵入性操作。 |
| DIPG (弥漫性中线胶质瘤) | 体细胞 R206H, G328V | 约 25% 的 DIPG 患者携带 ACVR1 突变，且几乎总是与 H3.1 K27M 突变共存（较少见于 H3.3 K27M）。这类患者发病年龄通常较小，生存期可能略长于其他 DIPG 亚型，但总体预后仍极差。 |
治疗策略：阻断异位信号
针对 ACVR1 的疗法旨在阻断异常的 BMP 信号传导，目前已取得突破性进展。
- RARγ 激动剂：
Palovarotene (帕罗瓦汀 / Sohonos)。
*机制：通过激活维甲酸受体 γ (RARγ)，下调软骨形成通路中的 SMAD1/5/8 磷酸化，从而抑制异位骨化。2023 年获 FDA 批准用于治疗 FOP，是首个获批药物。 - Activin A 抗体：
Garetosmab。
*机制：直接中和突变受体的“非法”配体 Activin A。在 FOP 临床试验中显示出显著抑制新骨形成的效果。 - ALK2 激酶抑制剂：
如 IPN60130, Saracatinib。直接抑制 ACVR1 的激酶活性，目前主要在 DIPG 和 FOP 的临床前或早期临床阶段进行评估。 - mTOR 抑制剂：
Rapamycin 在部分 FOP 模型中显示出一定的抑制作用，可能通过缺氧信号通路发挥作用。
关键关联概念
- 异位骨化 (Heterotopic Ossification)： FOP 的标志性病理改变，即“软组织变骨头”。
- Neomorph (新功能)： 突变 ACVR1 获得响应 Activin A 的能力。
- DIPG： 儿童脑干致死性肿瘤，ACVR1 是其重要靶点。
- GS 结构域： I 型受体激酶活化的“开关”区域，突变热点所在。
学术参考文献与权威点评
[1] Shore EM, et al. (2006). A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nature Genetics.
[学术点评]：FOP 研究的“圣杯”。经过 15 年的寻找，终于鉴定了 ACVR1 R206H 是 FOP 的致病突变，开启了靶向治疗的大门。
[2] Hatsell SJ, et al. (2015). ACVR1R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A. Science Translational Medicine.
[学术点评]：机制颠覆。与 Hino 等人同期发表，推翻了之前认为突变仅导致 BMP 信号泄露的观点，证实了 Activin A 才是突变受体的真正“元凶”，直接促成了 Garetosmab 的开发。
[3] Wu G, et al. (2014). The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma. Nature Genetics.
[学术点评]：首次在 DIPG 中发现 ACVR1 突变，揭示了骨发育基因与脑肿瘤之间的惊人联系，为 DIPG 提供了新的治疗靶点。
[4] Pignolo RJ, et al. (2023). Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Journal of Bone and Mineral Research.
[学术点评]：MOVE 试验。提供了 Palovarotene 减少 FOP 新发异位骨化的临床证据，支持了其作为全球首款 FOP 药物的获批。
[5] Carvalho, D., et al. (2019). ALK2 inhibitors display beneficial effects in a mouse model of diffuse intrinsic pontine glioma with ACVR1 mutations. Communications Biology.
[学术点评]：转化研究。证明了小分子 ALK2 抑制剂能延长 ACVR1 突变型 DIPG 小鼠模型的生存期，验证了针对该亚型 DIPG 的靶向策略。