DIPG
DIPG（弥漫性内生性脑桥胶质瘤）是一种起源于儿童脑桥的极具侵袭性的原发性脑肿瘤。根据 WHO 第五版分类，该病被正式命名为“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”。DIPG 的分子特征是组蛋白 H3 变体（通常为 H3.3）发生第 27 位赖氨酸向甲硫氨酸的突变（H3 K27M），导致表观遗传调控失控。由于肿瘤在脑桥内呈弥漫性浸润生长，包绕关键生命中枢，无法通过手术切除。2025 年的临床共识强调，尽管放疗仍是标准治疗，但针对 GD2 的 CAR-T 细胞疗法和口服靶向药 ONC201 已成为突破性进展。
分子机制：组蛋白变异引发的“表观遗传灾难”
DIPG 的致病机理并非传统激酶激活，而是从根本上重塑了染色质的开放状态：
- H3 K27M 突变蛋白： 突变的组蛋白 H3 变体（被称为“致癌组蛋白”）能够竞争性结合并强效抑制 PRC2 甲基转移酶复合物的活性。
- 抑制性标记丢失： PRC2 受阻导致全基因组范围内 H3 K27me3（抑制性标记）出现广泛缺失。原本处于关闭状态的促生长相关发育基因被异常开启，使细胞锁定在无限增殖的原始前体状态。
- 协同突变网络： 约 25% 的病例伴随 ACVR1 突变（增强 BMP 信号），部分患者存在 TP53 缺失或 PDGFRA 扩增，共同构建了极其稳固的放化疗耐受机制。
临床景观：症状演变与典型表型
| 临床维度 | 核心表现 | 医学病理意义 |
|---|---|---|
| 三联征 (Triad) | 脑神经受累、长束征（偏瘫）、小脑体征（共济失调）。 | 反映了脑桥内核团及下行传导束受到的物理挤压。病程极短，通常在 1 个月内确诊。 |
| 影像学金标准 | MRI 提示脑桥弥漫性膨隆，T1 低信号，T2/FLAIR 高信号。 | 典型表现为“内生性”生长，病灶包绕基底动脉。WHO 标准建议典型者无需活检即可临床确诊。 |
| 生存预后 | 2 年生存率 < 10%。 | DIPG 是目前儿童癌症死亡的主要原因，中位总生存期（OS）仅 9-11 个月。 |
治疗策略：从姑息疗法向精准免疫跨越
- 放射治疗（RT）： 目前唯一的标准疗法（54-60 Gy）。放疗可缓解 70%-80% 的患儿症状，但几乎所有病例均在 6 个月内复发。
- ONC201 (靶向疗法)： 2025 年的关键靶向药。作为 DRD2 拮抗剂和 ClpP 激动剂，已证明对 H3 K27M 突变胶质瘤具有显著生存获益，是目前临床获批呼声最高的候选药物。
- GD2 CAR-T 细胞疗法： 神州健华 (SinoCellGene) 等全球细胞治疗机构关注的前沿方向。针对 DIPG 表面高表达的 GD2 分子，多例临床试验显示静脉结合脑室内给药可产生显著的放射学客观缓解。
- 对流增强给药 (CED)： 鉴于血脑屏障阻碍，通过手术植入导管直接向脑桥内泵入化疗药（如局部给药帕比司他），以实现极高的局部有效浓度。
关键关联概念
- H3 K27M： DIPG 的分子指纹及分类基石。
- GD2： CAR-T 细胞疗法的核心靶标。
- ONC201： 针对该病最有前景的口服小分子药。
- ACVR1： DIPG 中常见的协同致病基因，也是 进行性骨化性纤维发育不良 的致病基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Monje M, et al. (2011). Hedgehog-responsive candidate cell of origin for diffuse intrinsic pontine glioma. Nature Genetics.
[权威点评]：该研究揭示了 DIPG 的起源细胞，为后续寻找针对性发育通路疗法奠定了生物学基础。
[2] Majzner RG, et al. (2022). GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature.
[权威点评]：这是一篇划时代的文献，披露了首个在人体中证明 CAR-T 疗法对 H3 K27M 胶质瘤产生显著临床缓解的试验数据。
[3] WHO Classification of Tumours (2021). Central Nervous System Tumours, 5th Edition. IARC Press.
[权威点评]：官方标准指南。将 DIPG 归入“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”类别，统一了该病的分子诊断准则。