ALK2
ALK2（激活素 A 受体 I 型），由 ACVR1 基因编码，是转化生长因子-β（TGF-β）超家族中的 I 型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体。ALK2 是 BMP信号通路 的关键组分，通过结合 BMP 配体激活胞内 Smad1/5/8 信号轴，调控细胞分化、骨发育及组织稳态。在病理状态下，ALK2 的功能获得性突变（如 R206H）是导致 进行性骨化性纤维发育不良（FOP） 的根本原因；同时，在约 25% 的 弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG） 患者中也检测到 ALK2 突变。2025 年的研究重点聚焦于高选择性 ALK2 激酶抑制剂与 帕罗伐汀 的联合应用方案。
分子机制：信号闸门的开启与配体反转
ALK2 受体的功能取决于其 GS 结构域（甘氨酸-丝氨酸丰富区）的磷酸化状态，其核心病理机理包括：
- 正常状态下的受体激活： BMP 配体诱导 ALK2 与 II 型受体（如 BMPR2）形成异源复合物。II 型受体磷酸化 ALK2 的 GS 结构域，从而激活 ALK2 的激酶活性，进一步磷酸化下游的 Smad1/5/8 蛋白。
- FOP 中的 R206H 突变： 该突变位于 GS 结构域，导致 ALK2 对抑制因子（如 FKBP12）的亲和力降低。这使得受体处于一种“易激活”状态，极低水平的配体即可触发强烈的信号流。
- 激活素 A (Activin A) 的功能反转： 这是 ALK2 突变最关键的特性。在野生型细胞中，Activin A 抑制 ALK2 信号；但在 R206H 等突变型 ALK2 中，Activin A 错误地激活了 Smad1/5/8 信号，这是异位骨化发生的关键驱动力。
- DIPG 中的表观遗传协同： 在脑干胶质瘤中，突变型 ALK2 常与 H3 K27M 组蛋白突变共存。ALK2 通过上调 STAT3 等通路，协同驱动肿瘤细胞的干性维持与侵袭性生长。
临床景观：突变驱动的两极化疾病图谱
| 疾病关联 | ALK2 突变特征 | 临床表型与意义 |
|---|---|---|
| 进行性肌肉骨化症 (FOP) | 胚系 R206H 突变 (97%+) | 典型体征为先天性大脚趾畸形。在创伤或炎症后出现全身性异位骨化，导致患者终身致残。 |
| 弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG) | 体细胞突变 (25%, 常见 R206H, G328V) | 多发生于儿童脑桥。ALK2 突变与更早的发病年龄和更具侵袭性的肿瘤进展相关。 |
| 心脏发育缺陷 | 功能缺失性突变 (罕见) | 涉及房室间隔缺损及瓣膜发育异常，揭示了 ALK2 在胚胎心脏发生中的核心地位。 |
治疗策略：从受体拦截到激酶抑制
- RAR gamma 激动剂： 帕罗伐汀 (Palovarotene) 通过诱导下游磷酸化 Smad 的降解，在分子水平阻断 ALK2 引起的成骨信号，目前已成为 FOP 的一线获批药物。
- ALK2 激酶抑制剂： 针对 ALK2 ATP 结合位点的特异性小分子抑制剂（如 Fidubastat / BCX9250）正在进行临床试验，旨在直接关闭突变型受体的“激酶闸门”。
- Activin A 中和抗体： 由于突变型 ALK2 依赖 Activin A 进行信号传导，使用中和抗体（如 Garenoxacin 类似物）可有效抑制 FOP 患者的急性发作。
- DIPG 联合疗法： 在 2025 年的研究中，尝试将 ALK2 抑制剂与 ONC201 或 GD2 CAR-T 疗法联用，通过多靶点打击克服脑桥胶质瘤的治疗耐药。
关键关联概念
- R206H： ALK2 蛋白最典型、最具病理意义的突变位点。
- BMP信号通路： ALK2 受体所属的总体生理信号网络。
- 进行性肌肉骨化症： ALK2 胚系突变导致的主导临床病症。
- Activin A： 在 ALK2 突变存在下发生“抑制-激活”角色反转的关键配体。
学术参考文献与权威点评
[1] Shore EM, et al. (2006). A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes fibrodysplasia ossificans progressiva. Nature Genetics.
[权威点评]：FOP 领域的奠基性发现，首次确立了 ALK2 突变作为异位骨化的核心致病驱动。
[2] Hatsell SJ, et al. (2015). ACVR1 R206H receptor mutation causes FOP by imparting responsiveness to Activin A. Science Translational Medicine.
[权威点评]：揭示了 Activin A 配体角色反转的奇特机制，为临床开发单抗疗法提供了关键理论支持。
[3] Buczkowicz P, et al. (2014). Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine glioma identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations. Nature Genetics.
[权威点评]：该研究将 ALK2 从单一骨病基因扩展至神经肿瘤领域，定义了 DIPG 的特定分子亚群。