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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>AFDN</strong>（Afadin, Adherens Junction Formation Factor），旧称 <strong>MLLT4</strong> (Myeloid/Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia; Translocated to, 4)，编码一种多结构域的细胞骨架支架蛋白 <strong>Afadin</strong>（亦称 AF-6）。该蛋白在细胞间<strong>粘附连接</strong>（Adherens Junctions）的组装与维持中起核心作用，负责将 Nectin 家族受体锚定至 actin 细胞骨架。在临床肿瘤学中，AFDN 具有双重角色：在<strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong> 中，它是 <strong>KMT2A</strong> (MLL) 的关键易位伴侣，形成 <strong>t(6;11)</strong> 融合基因，驱动高危白血病；而在乳腺癌等实体瘤中，AFDN 的表达缺失则与细胞连接破坏及肿瘤转移（Metastasis）密切相关。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AFDN (Afadin) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Afadin_Structure_Schematic.png|100px|Afadin 结构域示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">粘附连接支架蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>AFDN</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">曾用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MLLT4, AF-6, CNS1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Afadin (l-Afadin)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">6q27</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4301</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7133</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P55196</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~180-205 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">功能分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">细胞骨架蛋白 / 融合癌基因</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从细胞粘附到白血病驱动</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AFDN 基因编码的 Afadin 蛋白是一种含 PDZ 结构域的支架蛋白，其生理与病理机制主要涉及两个截然不同的方向：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生理功能（粘附连接）：</strong> 在上皮细胞中，Afadin 是 <strong>Nectin-Afadin-Actin</strong> 复合体的核心。它通过 PDZ 域结合细胞膜上的 Nectin，并通过 F-actin 结合域连接细胞骨架，从而稳固粘附连接（Adherens Junctions）。这一结构对于维持组织完整性和细胞极性至关重要。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>t(6;11) 白血病机制：</strong> 当发生染色体易位 t(6;11)(q27;q23) 时，<strong>KMT2A (MLL)</strong> 的 N 端与 AFDN 的 C 端融合。AFDN 部分（保留了二聚化结构域）异常招募表观遗传修饰因子 <strong>DOT1L</strong> 及 P-TEFb 复合物至 KMT2A 靶基因（如 <em>HOXA9, MEIS1</em>），导致染色质 H3K79 过度甲基化，锁定造血干细胞于未分化状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>实体瘤机制（转移抑制）：</strong> 在乳腺癌等实体瘤中，AFDN 的下调或缺失会导致 Nectin-Cadherin 系统与细胞骨架解偶联，破坏细胞间粘附，从而促进上皮-间质转化（EMT）及肿瘤细胞的浸润与转移。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：AML 与实体瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AFDN 在血液系统恶性肿瘤中通常作为融合驱动基因出现，而在实体瘤中则更多表现为抑癌基因（Tumor Suppressor）功能的丧失。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异/状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征与预后</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>KMT2A-AFDN 融合</strong><br>t(6;11)(q27;q23)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">占 AML 的 1-2%。常伴有<strong>高白细胞计数</strong>、单核细胞分化（FAB M4/M5）及髓外浸润（如牙龈增生）。属于 WHO 分类中的 KMT2A 重排高危组，<strong>预后极差</strong>，易早期复发。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">T/B 急性淋巴细胞白血病</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KMT2A-AFDN 融合</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然较罕见，但亦可见于 T-ALL 或 B-ALL。通常提示需要更强化的化疗或移植方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 / 胰腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表达缺失 (Loss of Expression)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Afadin 蛋白水平的降低与肿瘤的<strong>高转移潜能</strong>及不良生存率相关。机制涉及 Cadherin 复合体的不稳定。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向融合蛋白复合物</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前针对 AFDN 相关疾病的靶向治疗主要集中在 t(6;11) 阳性的白血病领域。由于 AFDN 本身是结构蛋白，难以直接成药，策略转向其融合伴侣 KMT2A 的依赖机制。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Menin-KMT2A 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Revumenib]]</strong> (SNDX-5613)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：KMT2A-AFDN 融合蛋白需通过 Menin 结合才能稳定在染色质上并激活癌基因。Menin 抑制剂可阻断这一相互作用，导致融合蛋白解离和降解，是目前针对 t(6;11) 最具突破性的疗法。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DOT1L 抑制剂：</strong> 早期开发的 Pinometostat 旨在抑制被 AFDN 异常招募的 DOT1L 甲基转移酶活性，但在临床试验中单药疗效有限，目前多考虑联合用药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)：</strong> 鉴于 t(6;11) AML 的高复发风险，首次完全缓解（CR1）后进行 allo-HSCT 仍是目前的标准治疗推荐。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KMT2A (MLL)：</strong> 位于 11q23 的组蛋白甲基转移酶，AFDN 最危险的融合伴侣。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Nectin (PVRL)：</strong> 脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白，Afadin 在细胞膜上的主要锚定位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>t(6;11)(q27;q23)：</strong> 定义 KMT2A-AFDN 融合白血病的细胞遗传学特征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Menin (MEN1)：</strong> KMT2A 融合蛋白功能的必须辅因子，关键药物靶点。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Mandai K, et al. (1997).</strong> <em>Afadin: A novel actin filament-binding protein with one PDZ domain localized at cadherin-based cell-to-cell adherens junctions.</em> <strong>Journal of Cell Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：Afadin 的发现文献。首次阐明了 AFDN 基因产物作为连接 Nectin 与 Actin 骨架的分子桥梁功能，奠定了其生物学基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Prasad R, et al. (1993).</strong> <em>Domains of the human ALL-1 (MLL) gene involved in transposition to chromosome 6q27 in acute leukemias.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典文献。首次在分子层面鉴定出 t(6;11) 易位导致 MLL 与 AF-6 (AFDN) 的融合，揭示了该亚型白血病的遗传学病因。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Blum W, et al. (2004).</strong> <em>Clinical characteristics and treatment outcome of acute myeloid leukemia with the t(6;11)(q27;q23).</em> <strong>Cancer</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：重要的临床回顾研究，明确了 AFDN 重排 AML 患者具有高白细胞、高复发率和生存期短的临床特征。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Fournier G, et al. (2011).</strong> <em>AF6/Afadin is a marker of poor prognosis in breast cancer and its loss induces cell migration and invasion.</em> <strong>Oncogene</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 AFDN 在实体瘤中的抑癌作用。证明了 Afadin 的缺失会破坏粘附连接，从而促进乳腺癌细胞的转移表型。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Issa GC, et al. (2023).</strong> <em>The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：AUGMENT-101 临床试验结果。证实了靶向 Menin 能够有效治疗 KMT2A 重排（包括 t(6;11)）的难治性白血病，开启了精准治疗新时代。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">AFDN · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[急性髓系白血病]] • [[KMT2A]] • [[Menin抑制剂]] • [[t(6;11)]] • [[Revumenib]] • [[Nectin]] • [[粘附连接]] • [[肿瘤转移]]
        </div>
    </div>

</div>