AFDN
AFDN（Afadin, Adherens Junction Formation Factor），旧称 MLLT4 (Myeloid/Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia; Translocated to, 4)，编码一种多结构域的细胞骨架支架蛋白 Afadin（亦称 AF-6）。该蛋白在细胞间粘附连接（Adherens Junctions）的组装与维持中起核心作用，负责将 Nectin 家族受体锚定至 actin 细胞骨架。在临床肿瘤学中，AFDN 具有双重角色：在急性髓系白血病 (AML) 中，它是 KMT2A (MLL) 的关键易位伴侣，形成 t(6;11) 融合基因，驱动高危白血病；而在乳腺癌等实体瘤中，AFDN 的表达缺失则与细胞连接破坏及肿瘤转移（Metastasis）密切相关。
分子机制：从细胞粘附到白血病驱动
AFDN 基因编码的 Afadin 蛋白是一种含 PDZ 结构域的支架蛋白，其生理与病理机制主要涉及两个截然不同的方向：
- 生理功能（粘附连接）： 在上皮细胞中，Afadin 是 Nectin-Afadin-Actin 复合体的核心。它通过 PDZ 域结合细胞膜上的 Nectin，并通过 F-actin 结合域连接细胞骨架，从而稳固粘附连接（Adherens Junctions）。这一结构对于维持组织完整性和细胞极性至关重要。
- t(6;11) 白血病机制： 当发生染色体易位 t(6;11)(q27;q23) 时，KMT2A (MLL) 的 N 端与 AFDN 的 C 端融合。AFDN 部分（保留了二聚化结构域）异常招募表观遗传修饰因子 DOT1L 及 P-TEFb 复合物至 KMT2A 靶基因（如 HOXA9, MEIS1），导致染色质 H3K79 过度甲基化，锁定造血干细胞于未分化状态。
- 实体瘤机制（转移抑制）： 在乳腺癌等实体瘤中，AFDN 的下调或缺失会导致 Nectin-Cadherin 系统与细胞骨架解偶联，破坏细胞间粘附，从而促进上皮-间质转化（EMT）及肿瘤细胞的浸润与转移。
临床景观：AML 与实体瘤
AFDN 在血液系统恶性肿瘤中通常作为融合驱动基因出现，而在实体瘤中则更多表现为抑癌基因（Tumor Suppressor）功能的丧失。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床特征与预后 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | KMT2A-AFDN 融合 t(6;11)(q27;q23) |
占 AML 的 1-2%。常伴有高白细胞计数、单核细胞分化（FAB M4/M5）及髓外浸润（如牙龈增生）。属于 WHO 分类中的 KMT2A 重排高危组，预后极差，易早期复发。 |
| T/B 急性淋巴细胞白血病 | KMT2A-AFDN 融合 | 虽然较罕见，但亦可见于 T-ALL 或 B-ALL。通常提示需要更强化的化疗或移植方案。 |
| 乳腺癌 / 胰腺癌 | 表达缺失 (Loss of Expression) | Afadin 蛋白水平的降低与肿瘤的高转移潜能及不良生存率相关。机制涉及 Cadherin 复合体的不稳定。 |
治疗策略：靶向融合蛋白复合物
目前针对 AFDN 相关疾病的靶向治疗主要集中在 t(6;11) 阳性的白血病领域。由于 AFDN 本身是结构蛋白，难以直接成药，策略转向其融合伴侣 KMT2A 的依赖机制。
- Menin-KMT2A 抑制剂： 如 Revumenib (SNDX-5613)。
*机制：KMT2A-AFDN 融合蛋白需通过 Menin 结合才能稳定在染色质上并激活癌基因。Menin 抑制剂可阻断这一相互作用，导致融合蛋白解离和降解，是目前针对 t(6;11) 最具突破性的疗法。 - DOT1L 抑制剂： 早期开发的 Pinometostat 旨在抑制被 AFDN 异常招募的 DOT1L 甲基转移酶活性，但在临床试验中单药疗效有限，目前多考虑联合用药。
- 异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)： 鉴于 t(6;11) AML 的高复发风险，首次完全缓解（CR1）后进行 allo-HSCT 仍是目前的标准治疗推荐。
关键关联概念
- KMT2A (MLL)： 位于 11q23 的组蛋白甲基转移酶，AFDN 最危险的融合伴侣。
- Nectin (PVRL)： 脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白，Afadin 在细胞膜上的主要锚定位点。
- t(6;11)(q27;q23)： 定义 KMT2A-AFDN 融合白血病的细胞遗传学特征。
- Menin (MEN1)： KMT2A 融合蛋白功能的必须辅因子，关键药物靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Mandai K, et al. (1997). Afadin: A novel actin filament-binding protein with one PDZ domain localized at cadherin-based cell-to-cell adherens junctions. Journal of Cell Biology.
[学术点评]：Afadin 的发现文献。首次阐明了 AFDN 基因产物作为连接 Nectin 与 Actin 骨架的分子桥梁功能，奠定了其生物学基础。
[2] Prasad R, et al. (1993). Domains of the human ALL-1 (MLL) gene involved in transposition to chromosome 6q27 in acute leukemias. PNAS.
[学术点评]：经典文献。首次在分子层面鉴定出 t(6;11) 易位导致 MLL 与 AF-6 (AFDN) 的融合，揭示了该亚型白血病的遗传学病因。
[3] Blum W, et al. (2004). Clinical characteristics and treatment outcome of acute myeloid leukemia with the t(6;11)(q27;q23). Cancer.
[学术点评]：重要的临床回顾研究，明确了 AFDN 重排 AML 患者具有高白细胞、高复发率和生存期短的临床特征。
[4] Fournier G, et al. (2011). AF6/Afadin is a marker of poor prognosis in breast cancer and its loss induces cell migration and invasion. Oncogene.
[学术点评]：揭示了 AFDN 在实体瘤中的抑癌作用。证明了 Afadin 的缺失会破坏粘附连接，从而促进乳腺癌细胞的转移表型。
[5] Issa GC, et al. (2023). The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature.
[学术点评]：AUGMENT-101 临床试验结果。证实了靶向 Menin 能够有效治疗 KMT2A 重排（包括 t(6;11)）的难治性白血病，开启了精准治疗新时代。