查看“AKT3”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>AKT3</strong>（AKT Serine/Threonine Kinase 3），也称为 <strong>PKBγ</strong>（蛋白激酶 B-gamma），是著名的 PI3K/AKT 信号通路中 AKT 激酶家族的三名成员之一（AKT1, AKT2, AKT3）。与广泛表达的 AKT1 和调节代谢的 AKT2 不同，AKT3 的组织分布更具特异性，主要在<strong>大脑</strong>和睾丸中高表达。在神经发育生物学中，AKT3 是决定<strong>脑容量</strong>和皮层结构的关键调节因子，其激活突变会导致严重的巨脑畸形（Megalencephaly）。在肿瘤学领域，AKT3 并不像 AKT1 那样普遍突变，但它通过<strong>基因扩增</strong>或过表达驱动特定类型的癌症，尤其是<strong>[[黑色素瘤]]</strong>和<strong>[[三阴性乳腺癌]] (TNBC)</strong>，是这些肿瘤耐药和侵袭性的重要推手。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AKT3 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:AKT3_Protein_Structure.png|100px|AKT3 激酶结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">脑发育调节 / 黑色素瘤驱动</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>AKT3</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PKBG, PRKBG, RAC-gamma</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">RAC-gamma serine/threonine-protein kinase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">1q44</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">10000</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">393</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q9Y243</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~56-60 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">激活位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">T305, S472</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：脑特异性与异构体分工</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然 AKT 家族成员在结构上高度同源（均包含 PH 域、激酶域和疏水调节域），但 AKT3 具有独特的调控网络和生理功能：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经发育开关：</strong> AKT3 在胚胎发育后期的中枢神经系统中表达量最高。它控制神经干细胞的增殖、迁移以及神经元胞体的大小。AKT3 的缺失会导致小脑畸形（Microcephaly），而其过度激活则导致巨脑畸形。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>激活机制：</strong> 类似于 AKT1，AKT3 的激活依赖于 PIP3 介导的膜招募，随后被 <strong>PDK1</strong> 磷酸化其激酶域的 T305 位点（对应 AKT1 的 T308），并被 <strong>mTORC2</strong> 磷酸化疏水基序的 S472 位点（对应 AKT1 的 S473）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代偿机制：</strong> 在某些肿瘤（如乳腺癌）中，当 AKT1 或 AKT2 被抑制时，肿瘤细胞往往会通过上调 AKT3 来进行“逃逸”，维持 PI3K 通路的活性，这是靶向治疗产生获得性耐药的重要机制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：巨脑畸形与黑色素瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AKT3 的临床相关性呈现出极端的两面性：生殖系/嵌合体突变导致严重的脑发育疾病，而体细胞变异则驱动特定的恶性实体瘤。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MPPH 综合征 / HME</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">激活突变 (如 E17K)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>MPPH</strong>（巨脑-多小脑回-多指/趾-脑积水）和 <strong>HME</strong>（半侧巨脑畸形）是由于 AKT3（或 PIK3CA/PIK3R2）发生 <em>de novo</em> 突变所致。E17K 突变使 AKT3 的 PH 域对 PIP3 的亲和力剧增，导致大脑皮层神经元过度生长和皮层折叠异常，引发难治性癫痫。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">黑色素瘤 (Melanoma)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过表达 / 扩增</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">AKT3 是黑色素瘤中主要的 AKT 异构体，约 40-60% 的病例表现为 AKT3 活性升高（常伴 PTEN 丢失）。AKT3 的上调是黑色素瘤对 <strong>BRAF 抑制剂</strong>产生耐药的关键机制之一。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">三阴性乳腺癌 (TNBC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">扩增 / 易位</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与 HR+ 乳腺癌（常涉及 AKT1 E17K）不同，TNBC 更倾向于表现出 AKT3 的基因扩增或 <strong>MAGI3-AKT3</strong> 基因融合。这与不良预后和对化疗的抵抗相关。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：泛 AKT 抑制剂与联合用药</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 AKT3 的治疗通常纳入在泛 AKT（Pan-AKT）抑制策略中，重点在于克服异构体间的代偿和旁路耐药。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Pan-AKT 抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Capivasertib]]</strong> (AZD5363) 和 <strong>[[Ipatasertib]]</strong> (GDC-0068)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：这些 ATP 竞争性抑制剂同时抑制 AKT1/2/3。对于 AKT3 驱动的肿瘤（如特定亚型的 TNBC 或黑色素瘤），这类药物比异构体特异性抑制剂更有效。Capivasertib 已获批用于 HR+ 乳腺癌，其在 TNBC 中的应用正在探索。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合 BRAF/MEK 抑制剂：</strong>
            <br>在 BRAF 突变的黑色素瘤中，长期使用 BRAF 抑制剂会导致 AKT3 活性代偿性升高。因此，临床试验正在评估 <strong>BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂 + AKT 抑制剂</strong> 三联疗法的潜力，以延缓耐药发生。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制剂：</strong>
            <br>如 <strong>MK-2206</strong>。通过结合 PH 域和激酶域之间的变构位点来阻止 AKT 膜定位。虽然特异性高，但在早期试验中对 AKT3 扩增肿瘤的疗效有限，可能需要更强效的新一代药物。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MPPH 综合征：</strong> AKT3 突变导致的标志性脑发育疾病。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>E17K 突变：</strong> 使 AKT 持续激活的经典突变（在 AKT1 中常见于乳腺癌，在 AKT3 中常见于巨脑畸形）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3K/AKT/mTOR：</strong> AKT3 所处的上游和下游核心通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAGI3-AKT3：</strong> 在 TNBC 中发现的组成性激活融合基因。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Stahl JM, et al. (2004).</strong> <em>Deregulated Akt3 activity promotes development of malignant melanoma.</em> <strong>Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典文献。首次明确指出 AKT3（而非 AKT1 或 AKT2）是黑色素瘤中主要的活性异构体，其拷贝数增加和活性上调是黑色素瘤进展的关键驱动力。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Rivière JB, et al. (2012).</strong> <em>De novo germline and somatic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：遗传学里程碑。发现了 AKT3 的生殖系或体细胞嵌合突变是导致 MPPH 综合征和半侧巨脑畸形的根本原因，确立了 AKT3 在人脑容量控制中的核心地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Banerji S, et al. (2012).</strong> <em>Sequence analysis of mutations and translocations across breast cancer subtypes.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：在三阴性乳腺癌中鉴定出 MAGI3-AKT3 融合基因，该融合蛋白通过消除 PH 域的自抑制作用，导致 AKT3 激酶的组成性激活。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Manning BD, Toker A. (2017).</strong> <em>AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。系统比较了 AKT 三种异构体在生理和病理（癌症、代谢）中的功能差异及特异性调控机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Easton JB, et al. (2005).</strong> <em>Role for Akt3/protein kinase Bgamma in attainment of normal brain size.</em> <strong>Molecular and Cellular Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：基础研究。通过小鼠模型证实，Akt3 缺失特异性导致大脑尺寸减小（小头畸形），而 Akt1 缺失主要影响体重，Akt2 缺失主要导致糖尿病，划清了三者的功能界限。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">AKT3 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[黑色素瘤]] • [[MPPH综合征]] • [[Capivasertib]] • [[TNBC]] • [[PI3K/AKT]] • [[巨脑畸形]] • [[mTORC2]] • [[E17K]]
        </div>
    </div>

</div>