AKT3
AKT3（AKT Serine/Threonine Kinase 3），也称为 PKBγ（蛋白激酶 B-gamma），是著名的 PI3K/AKT 信号通路中 AKT 激酶家族的三名成员之一（AKT1, AKT2, AKT3）。与广泛表达的 AKT1 和调节代谢的 AKT2 不同，AKT3 的组织分布更具特异性，主要在大脑和睾丸中高表达。在神经发育生物学中，AKT3 是决定脑容量和皮层结构的关键调节因子，其激活突变会导致严重的巨脑畸形（Megalencephaly）。在肿瘤学领域，AKT3 并不像 AKT1 那样普遍突变，但它通过基因扩增或过表达驱动特定类型的癌症，尤其是黑色素瘤和三阴性乳腺癌 (TNBC)，是这些肿瘤耐药和侵袭性的重要推手。
分子机制：脑特异性与异构体分工
虽然 AKT 家族成员在结构上高度同源（均包含 PH 域、激酶域和疏水调节域），但 AKT3 具有独特的调控网络和生理功能：
- 神经发育开关： AKT3 在胚胎发育后期的中枢神经系统中表达量最高。它控制神经干细胞的增殖、迁移以及神经元胞体的大小。AKT3 的缺失会导致小脑畸形（Microcephaly），而其过度激活则导致巨脑畸形。
- 激活机制： 类似于 AKT1，AKT3 的激活依赖于 PIP3 介导的膜招募，随后被 PDK1 磷酸化其激酶域的 T305 位点（对应 AKT1 的 T308），并被 mTORC2 磷酸化疏水基序的 S472 位点（对应 AKT1 的 S473）。
- 代偿机制： 在某些肿瘤（如乳腺癌）中，当 AKT1 或 AKT2 被抑制时，肿瘤细胞往往会通过上调 AKT3 来进行“逃逸”，维持 PI3K 通路的活性，这是靶向治疗产生获得性耐药的重要机制。
临床景观：巨脑畸形与黑色素瘤
AKT3 的临床相关性呈现出极端的两面性：生殖系/嵌合体突变导致严重的脑发育疾病，而体细胞变异则驱动特定的恶性实体瘤。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| MPPH 综合征 / HME | 激活突变 (如 E17K) | MPPH（巨脑-多小脑回-多指/趾-脑积水）和 HME（半侧巨脑畸形）是由于 AKT3（或 PIK3CA/PIK3R2）发生 de novo 突变所致。E17K 突变使 AKT3 的 PH 域对 PIP3 的亲和力剧增，导致大脑皮层神经元过度生长和皮层折叠异常，引发难治性癫痫。 |
| 黑色素瘤 (Melanoma) | 过表达 / 扩增 | AKT3 是黑色素瘤中主要的 AKT 异构体，约 40-60% 的病例表现为 AKT3 活性升高（常伴 PTEN 丢失）。AKT3 的上调是黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药的关键机制之一。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 扩增 / 易位 | 与 HR+ 乳腺癌（常涉及 AKT1 E17K）不同，TNBC 更倾向于表现出 AKT3 的基因扩增或 MAGI3-AKT3 基因融合。这与不良预后和对化疗的抵抗相关。 |
治疗策略：泛 AKT 抑制剂与联合用药
针对 AKT3 的治疗通常纳入在泛 AKT（Pan-AKT）抑制策略中，重点在于克服异构体间的代偿和旁路耐药。
- Pan-AKT 抑制剂：
Capivasertib (AZD5363) 和 Ipatasertib (GDC-0068)。
*机制：这些 ATP 竞争性抑制剂同时抑制 AKT1/2/3。对于 AKT3 驱动的肿瘤（如特定亚型的 TNBC 或黑色素瘤），这类药物比异构体特异性抑制剂更有效。Capivasertib 已获批用于 HR+ 乳腺癌，其在 TNBC 中的应用正在探索。 - 联合 BRAF/MEK 抑制剂：
在 BRAF 突变的黑色素瘤中，长期使用 BRAF 抑制剂会导致 AKT3 活性代偿性升高。因此，临床试验正在评估 BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂 + AKT 抑制剂 三联疗法的潜力，以延缓耐药发生。 - 变构抑制剂：
如 MK-2206。通过结合 PH 域和激酶域之间的变构位点来阻止 AKT 膜定位。虽然特异性高，但在早期试验中对 AKT3 扩增肿瘤的疗效有限，可能需要更强效的新一代药物。
关键关联概念
- MPPH 综合征： AKT3 突变导致的标志性脑发育疾病。
- E17K 突变： 使 AKT 持续激活的经典突变（在 AKT1 中常见于乳腺癌，在 AKT3 中常见于巨脑畸形）。
- PI3K/AKT/mTOR： AKT3 所处的上游和下游核心通路。
- MAGI3-AKT3： 在 TNBC 中发现的组成性激活融合基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Stahl JM, et al. (2004). Deregulated Akt3 activity promotes development of malignant melanoma. Cancer Research.
[学术点评]：经典文献。首次明确指出 AKT3（而非 AKT1 或 AKT2）是黑色素瘤中主要的活性异构体，其拷贝数增加和活性上调是黑色素瘤进展的关键驱动力。
[2] Rivière JB, et al. (2012). De novo germline and somatic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传学里程碑。发现了 AKT3 的生殖系或体细胞嵌合突变是导致 MPPH 综合征和半侧巨脑畸形的根本原因，确立了 AKT3 在人脑容量控制中的核心地位。
[3] Banerji S, et al. (2012). Sequence analysis of mutations and translocations across breast cancer subtypes. Nature.
[学术点评]：在三阴性乳腺癌中鉴定出 MAGI3-AKT3 融合基因，该融合蛋白通过消除 PH 域的自抑制作用，导致 AKT3 激酶的组成性激活。
[4] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[学术点评]：权威综述。系统比较了 AKT 三种异构体在生理和病理（癌症、代谢）中的功能差异及特异性调控机制。
[5] Easton JB, et al. (2005). Role for Akt3/protein kinase Bgamma in attainment of normal brain size. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：基础研究。通过小鼠模型证实，Akt3 缺失特异性导致大脑尺寸减小（小头畸形），而 Akt1 缺失主要影响体重，Akt2 缺失主要导致糖尿病，划清了三者的功能界限。