Capivasertib
Capivasertib（商品名：Truqap）是由阿斯利康（AstraZeneca）开发的一种高效、选择性、ATP 竞争性 AKT抑制剂。它能同时阻断 AKT 家族的三种亚型（AKT1、AKT2 和 AKT3），从而关闭 PI3K/AKT/mTOR 通路这一肿瘤生长核心轴。作为该通路中的关键节点药物，Capivasertib 被批准用于联合 氟维司群 治疗携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因改变的 HR 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌。其临床价值不仅在于克服 内分泌治疗 的耐药性，更在于其相比上游 PI3K 抑制剂展现出更优的代谢安全性特征。
分子药理：ATP 竞争性抑制与信号封锁
Capivasertib 的作用机制集中在对 AKT 激酶催化活性的直接干预。AKT 作为 PI3K 通路的下游中枢，其激活依赖于与 PIP3 的结合以及磷酸化修饰：
- ATP 竞争机制： Capivasertib 结合在 AKT 的 ATP 结合口袋内，阻止了 ATP 的接入。这意味着即使受体上游存在 PIK3CA 突变或 PTEN缺失，AKT 也无法获得磷酸基团来激活下游效应器。
- 抑制磷酸化瀑布： 该药物能有效降低 AKT 对 PRAS40 和 GSK3beta 的磷酸化，从而抑制蛋白质合成并恢复细胞凋亡程序。
- 代谢平衡考量： 与 PI3K 抑制剂相比，Capivasertib 对 AKT2 的抑制虽然也会引起 高血糖，但由于其不直接干扰上游胰岛素受体对 PI3K 的初始募集，其代谢毒性通常更易于临床管理。
临床景观：CAPItello-291 的突破性证据
CAPItello-291 研究是确立 Capivasertib 临床地位的关键三期试验，针对经过内分泌治疗（含或不含 CDK4/6 抑制剂）后进展的晚期乳腺癌：
| 评估人群 | 中位 PFS (联合组 vs 单药组) | 风险比 (HR) |
|---|---|---|
| 全意向治疗 (ITT) 人群 | 7.2 个月 vs 3.6 个月 | HR = 0.60 (降低 40% 进展风险) |
| AKT 通路改变亚组 | 7.3 个月 vs 3.1 个月 | HR = 0.50 (获益最为显著) |
| CDK4/6 抑制剂经治者 | 获益一致 | 证明其在当前标准治疗耐药后的挽救价值。 |
毒性管理与安全性特征
Capivasertib 采用“服 4 停 3”的间歇性给药频率，旨在平衡药效与全身毒性：
- 腹泻： 是最常见的不良反应（发生率约 70% 以上）。通常在治疗初期出现，需通过抗腹泻药物及剂量调整管理。
- 皮肤毒性： 包括斑丘疹，这与 AKT 对表皮细胞生长信号的干扰有关。
- 代谢影响： 虽然存在高血糖风险（发生率约 16% 左右的 3 级以上异常），但由于其不直接抑制 PI3K-alpha，高血糖的严重程度和可控性优于阿培利司。
- 心脏监测： 少数患者可见 QT 间期延长，临床建议在治疗期间定期进行心电图监测。
关键关联概念
- AKT1突变： 激活 AKT 激酶活性的核心遗传改变。
- 阿培利司 (Alpelisib)： Capivasertib 在 PI3K 通路靶向中的重要差异化对照药物。
- CDK4/6抑制剂： Capivasertib 的前序或潜在联合伙伴。
- PTEN缺失： 导致 AKT 轴病理性激活的常见旁路耐药原因。
学术参考文献与权威点评
[1] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：该项三期研究数据是 Capivasertib 获批的基石，定义了 AKT 抑制剂在精准乳腺癌治疗中的标准地位。
[2] Davies BR, et al. (2012). Preclinical Characterization of AZD5363, a Novel AKT Inhibitor. Molecular Cancer Therapeutics.
[学术点评]：溯源研究。详细论述了该分子的 ATP 竞争性结合模式及对全亚型 AKT 的抑制动力学。
[3] Jänne PA, et al. (2024). AKT inhibition: A new frontier in overcoming endocrine resistance. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：前沿解析。指出 Capivasertib 填补了 PI3K 抑制剂无法覆盖的 AKT1 和 PTEN 突变人群的治疗真空。