AKT1
AKT1（AKT Serine/Threonine Kinase 1），又称 PKBα（Protein Kinase B alpha），编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是著名的 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的核心效应节点。作为细胞生存的“守护者”，AKT1 通过磷酸化多种下游底物（如 GSK3、FOXO、BAD、MDM2）来抑制凋亡、促进细胞周期进程并调节葡萄糖代谢。在肿瘤学中，AKT1 最著名的致癌驱动事件是 E17K（Glu17Lys）点突变，该突变使激酶锁定在持续活化状态，常见于乳腺癌（特别是 HR+ 亚型）。此外，AKT1 的体细胞嵌合突变是导致罕见过度生长疾病——变形综合征 (Proteus Syndrome) 的元凶。
分子机制：PH 结构域的构象锁
AKT1 的激活过程是一个精密的膜转位事件，而致癌突变直接破坏了这一调控机制：
- 正常激活（双重磷酸化）： 当 PI3K 被激活产生 PIP3 时，AKT1 通过其 N 端的 PH 结构域（Pleckstrin Homology）结合 PIP3，从而被招募到细胞膜上。在膜上，AKT1 暴露其激酶结构域，分别被 PDK1 磷酸化 T308 位点（激酶活化环）和被 mTORC2 磷酸化 S473 位点（疏水基序），从而完全激活。
- E17K 突变机制： 发生在 PH 结构域的 E17K（谷氨酸变赖氨酸）突变改变了电荷性质。突变后的 PH 结构域即使在没有 PIP3（即 PI3K 不激活）的情况下，也能通过异常的静电相互作用与细胞膜结合。这种“组成性膜定位”导致 AKT1 被 PDK1 和 mTORC2 持续磷酸化，从而非依赖性地激活下游生存信号。
临床景观：乳腺癌与罕见病
AKT1 E17K 是人类实体瘤中最重要的 AKT 突变，它定义了乳腺癌的一个特定分子亚群。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (HR+/HER2-) | E17K 突变 (3-5%) | 在雌激素受体阳性乳腺癌中较为常见。该突变与 PIK3CA 突变通常互斥。携带 E17K 突变的患者是新型 AKT 抑制剂（如 Capivasertib）的获益人群。 |
| 变形综合征 (Proteus Syndrome) | 体细胞嵌合 E17K | 一种罕见的先天性疾病（即“象人”病因）。特征为骨骼、皮肤和软组织的不对称过度生长。由于是致死性突变，患者均为嵌合体（Mosaic），仅部分细胞携带突变。 |
| 子宫内膜癌 | E17K 突变 (~2%) | 作为 PI3K 通路激活的一种形式存在，可能提示对 mTOR/AKT 抑制剂的敏感性。 |
| 前列腺癌 | 扩增 / 过表达 | PTEN 缺失导致 AKT1 继发性激活是前列腺癌进展为去势抵抗性（CRPC）的关键机制。 |
治疗策略：ATP 竞争性抑制剂的突破
针对 AKT 的药物研发历经波折（如早期的别构抑制剂 MK-2206 疗效有限），目前以高选择性的 ATP 竞争性抑制剂为主流。
- ATP 竞争性抑制剂：
Capivasertib (Truqap) 和 Ipatasertib。
*突破：Capivasertib 联合氟维司群已获批治疗 PI3K/AKT 通路改变（包括 AKT1 E17K）的 HR+ 乳腺癌。它能同时抑制三种 AKT 亚型（AKT1/2/3），有效阻断生存信号。 - 针对 Proteus 综合征：
Miransertib (ARQ 092) 是一种变构抑制剂，目前正在针对 Proteus 综合征进行临床试验，旨在控制这种致残性的过度生长。 - 副作用管理：
由于 AKT 在胰岛素信号中的核心作用，AKT 抑制剂最常见的副作用是高血糖和皮疹，临床使用需密切监测血糖水平。
关键关联概念
- PI3K/AKT/mTOR： 细胞内最重要的促生存通路，AKT1 是其中游核心。
- E17K 突变： 发生在 PH 结构域的功能获得性突变，AKT1 的标志性致癌事件。
- PTEN： AKT1 的天然“刹车”（去磷酸化 PIP3），PTEN 缺失等同于 AKT 激活。
- 变形综合征 (Proteus Syndrome)： 罕见的体细胞嵌合病，AKT1 突变是唯一病因。
学术参考文献与权威点评
[1] Carpten JD, et al. (2007). A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer. Nature.
[学术点评]：里程碑文献。首次在人类乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中鉴定了 AKT1 E17K 突变，揭示了其不依赖配体的激活机制，确立了 AKT1 的原癌基因地位。
[2] Lindhurst MJ, et al. (2011). A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：解开了医学史上的谜团。通过全基因组测序，发现“象人”病（Proteus综合征）的病因是体细胞嵌合的 AKT1 E17K 突变，证明了癌症驱动突变也可导致发育畸形。
[3] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CAPItello-291 研究。证实了 Capivasertib 联合氟维司群在 AKT 通路变异（包括 E17K）乳腺癌患者中的显著疗效，直接促成了 FDA 批准。
[4] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[学术点评]：权威综述。详尽阐述了 AKT 亚型（AKT1/2/3）功能的异同、复杂的上下游调控网络以及在疾病中的不同角色。
[5] Hyman DM, et al. (2017). AKT inhibition in solid tumors with AKT1 mutations. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：早期篮子试验（Basket Trial）。证明了 AKT 抑制剂 AZD5363 (Capivasertib) 在多种携带 AKT1 E17K 突变的实体瘤中具有单药活性，验证了针对该突变的靶向策略。