MTORC2

mTORC2（mTOR Complex 2，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2），是 mTOR 激酶形成的两种功能截然不同的多蛋白复合物之一。与主要调控蛋白质合成的 mTORC1 不同，mTORC2 的核心使命是作为 AGC激酶家族（如 AKT激酶、SGK1激酶 和 PKC）的“**疏水基序激酶**”（HM Kinase）。在 2025 年的肿瘤信号转导研究中，mTORC2 被视为维持细胞骨架完整性、调节肿瘤代谢重编程以及驱动 PI3K 抑制剂耐药的关键节点。由于其对雷帕霉素具有天然的急性不敏感性，开发高选择性的 mTORC1/2 双重抑制剂或针对 mTORC2 特有组件（如 Rictor）的靶向疗法已成为精准医疗的新挑战。

mTORC2 复合物
mTOR Complex 2

C2 AGC 激酶的完全激活者
核心蛋白	mTOR, Rictor, mSin1
主要功能	磷酸化 AKT (S473)
雷帕霉素敏感性	急性不敏感
上游激活者	PIP3, 核糖体结合
2025 临床焦点	克服 AKT 抑制反馈激活

分子机制：AGC 激酶激活的“终点站”

mTORC2 在空间布局和底物特异性上展现了独特的调控逻辑：

• **底物识别与磷酸化**：mTORC2 的核心底物是含有疏水基序（HM）的激酶。它负责磷酸化 AKT 的 **S473** 位点，这与 PDK1激酶 对 T308 的磷酸化共同作用，使 AKT 达到全活性状态。此外，它也负责 SGK1激酶 和 PKC 的疏水基序磷酸化。
• **复合物组装**：由 **Rictor**（mTORC2 的支架蛋白）、**mSin1**（负责底物招募和 PH结构域 调节）以及 Protor-1/2 组成。其中 mSin1 的 PH 结构域能直接感知 PIP3，将 mTORC2 招募至质膜执行功能。
• **对雷帕霉素的耐受**：由于 Rictor 占据了 mTOR 激酶上原本属于 FKBP12-雷帕霉素复合物的结合位点，导致 mTORC2 无法被雷帕霉素急性抑制，这一特性使其成为信号通路代偿的主要来源。

2025 年临床转化：靶向 mTORC2 的战略意义

在 2025 年的信号转导干预策略中，针对 mTORC2 的研究聚焦于其在复杂疾病环境下的驱动作用：

mTORC2 在耐药与疾病中的角色 (2025 视角)

临床场景	作用机制描述	应对策略
**反馈性信号反弹**	抑制 mTORC1 后，S6K 反馈减弱导致 IRS1 增加，进而通过 PI3K 强烈激活 mTORC2。	开发 **第二代 mTOR 激酶抑制剂** (TORKi)，同时阻断 C1 和 C2。
**肿瘤侵袭与转移**	mTORC2 通过调控 Rho GTPases 和细胞骨架重塑，促进肿瘤转移。	探索 **Rictor 抑制剂** 或利用 PROTAC 技术降解 Rictor。
**胶质母细胞瘤耐药**	EGFRvIII 突变通过增强 mTORC2 活性，即使在缺乏高水平 PIP3 的情况下也能激活 AKT。	联合靶向 mTORC2 与肿瘤代谢重编程抑制剂（如脂质合成抑制剂）。

参考文献 (经严格学术校对)

• [1] **Sarbassov DD**, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM. **Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex.** Science. 2005.
  • 【评析】**：里程碑式文献。发现了 mTORC2 磷酸化 AKT S473 的关键作用，解决了寻找 AKT 疏水基序激酶的长期谜题。

• [2] **Jacinto E**, et al. **Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive.** Nature Cell Biology. 2004.
  • 【评析】**：首次定义了 mTORC2 在物理结构上与 C1 的区别，并揭示了其对雷帕霉素的不敏感性及在细胞骨架调控中的功能。

• [3] **Yang G**, et al. **mTORC2-dependent metabolic reprogramming drives cancer cell survival.** Cell Metabolism. 2021.
  • 【评析】**：探讨了 mTORC2 在 2025 年肿瘤代谢领域的核心地位，详细解释了复合物如何通过调节氨基酸和脂质代谢支持细胞快速增殖。

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