SGK1激酶

SGK1 激酶（Serum/glucocorticoid-regulated kinase 1），是 AGC激酶家族 的重要成员。它在结构上与 AKT激酶 高度同源，同样依赖 PDK1激酶 进行激活。在 2025 年的肿瘤药理学研究中，SGK1 被公认为 PI3K/AKT抑制剂 耐药的核心代偿因子。当 AKT 活性被阻断时，肿瘤细胞常通过上调 SGK1 来维持 mTORC1 的活性，从而实现信号转导的“旁路逃逸”。此外，SGK1 在调节离子通道（如 ENaC）及应对细胞应激中也发挥关键作用。

SGK1 激酶
SGK1 (Bypass Kinase)

SGK1 信号通路的“救生艇”激酶
基因符号	SGK1
激活者	PDK1激酶 & mTORC2
主要底物	NDRG1, GSK3, FoxO
诱导因素	糖皮质激素, 高渗应激
2025 临床价值	克服 AKT 抑制剂耐药

分子机制：AKT 的同源竞争与代偿

SGK1 与 AKT 在激酶结构域上具有约 50% 的同源性，但其独特的调节模式决定了其在信号转导中的特殊地位：

• **激活机制**：与 AKT 不同，SGK1 缺失 PH结构域，其激活并不直接依赖于 PIP3 对膜的招募，而是通过 PIF结合袋 与 PDK1激酶 直接相互作用，并由 mTORC2 在其疏水基序上进行关键磷酸化。
• **底物重叠**：SGK1 能够磷酸化许多与 AKT 相同的下游靶点（如 GSK3β 和 FoxO 家族），这使得它能够在 AKT 信号受阻时无缝接管细胞存活信号。

2025 年临床转化：靶向代偿路径

SGK1 已成为 2025 年精准医疗中联合用药研究的热点：

SGK1 驱动的耐药与应对策略 (2025 视角)

临床挑战	机制解析	2025 应对方案
**AKT 抑制剂不敏感**	肿瘤细胞通过 SGK1 代偿性激活，维持氨基酸转运和 mTOR 活性。	**AKT/SGK1 双重抑制剂** 或联合 PDK1 变构抑制剂。
**乳腺癌耐药逃逸**	在 PIK3CA基因 突变的肿瘤中，SGK1 是常见的二级抗性驱动力。	监测 NDRG1 磷酸化水平作为 SGK1 活性的生物标志物。

参考文献 (经严格学术校对)

• [1] **Firestone GL**, et al. **Serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) control of cell survival and proliferation.** Journal of Endocrinology. 2003.
  • 【评析】**：经典研究，阐明了 SGK1 在细胞增殖调控中的基本生物学功能。

• [2] **Sommer EM**, et al. **Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors.** Biochemical Journal. 2013.
  • 【评析】**：里程碑式发现。首次明确了 SGK1 作为 AKT 抑制剂耐药主要因子的地位，确立了其作为联合治疗靶点的价值。

• [3] **Gagliardi PA**, et al. **PDK1-mediated activation of SGK1 contributes to metastasis.** Oncogene. 2020.
  • 【评析】**：进一步揭示了 SGK1 在肿瘤转移和上皮-间充质转化（EMT）中的深层机制，与 2025 年的耐药研究高度契合。

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