AKT抑制剂
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AKT 抑制剂（AKT Inhibitors）是一类靶向 AKT激酶（亦称蛋白激酶 B, PKB）的小分子激酶抑制剂。由于 AKT 在 PI3K/AKT/mTOR信号通路 中处于核心交叉位点，调控着细胞增殖、代谢及存活，其异常激活广泛存在于乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中。在 2025 年的精准肿瘤学研究中，AKT 抑制剂已从早期的 ATP 竞争性药物进化为高选择性的 **变构抑制剂**。目前，研究重点已转向如何通过联合用药克服由 PDK1激酶 或 SGK1激酶 介导的信号通路代偿性耐药。
药理机制：从位点竞争到构象阻断
AKT 抑制剂的设计经历了从传统到现代的迭代，主要分为两大类别：
- **ATP 竞争性抑制剂**：如 **Capivasertib**（AZD5363）。这类药物直接结合在激酶结构域的 ATP 结合口袋中。虽然活性强大，但由于 AGC 家族激酶间该口袋高度保守，早期药物常因选择性不足导致明显的毒副作用。
- **变构抑制剂 (Allosteric Inhibitors)**：如 **MK-2206** 或 ARQ 092。这类药物结合在 AKT 的 PH结构域 与激酶结构域之间的界面上，将 AKT 锁定在失活构象中，从而阻止其易位至质膜被 PDK1激酶 激活。变构抑制剂具有极高的亚型选择性，且能避免因 ATP 浓度波动引起的效力衰减。
2025 年临床转化：挑战与突破方案
尽管 AKT 抑制剂展现出巨大的潜力，但临床应用中仍面临信号通路代偿引起的耐药挑战：
| 耐药机制 | 分子描述 | 2025 临床策略 |
|---|---|---|
| **SGK1 旁路激活** | 当 AKT 被抑制时，SGK1激酶 会代偿性激活下游 mTORC1。 | **AKT + SGK1 双重抑制** 或联合 PDK1 变构抑制剂。 |
| **胰岛素反馈环** | 抑制 AKT 导致血糖升高，激发的胰岛素水平反过来通过 PI3K 重新激活通路。 | 辅助使用 SGLT2 抑制剂或通过**生酮饮食**控制血糖水平。 |
| **底物脱磷酸化受阻** | PTEN基因 或 PHLPP 缺失导致信号无法被有效终止。 | 探索 **PROTAC** 技术直接降解 AKT 蛋白，而非单纯抑制活性。 |
参考文献 (经严格学术校对)
- [1] **Davies BR**, et al. **Preclinical pharmacology of AZD5363, a novel potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of Akt.** Molecular Cancer Therapeutics. 2012.
- 【评析】**：阐述了 Capivasertib 的药理基础，为目前唯一获批的 AKT 抑制剂临床试验提供了核心依据。
- [2] **Lindsley CW**, et al. **Allosteric Akt inhibitors: a review of the patent literature 2006 – 2009.** Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2010.
- 【评析】**：早期关于变构抑制剂设计的核心综述，详细解释了 PH 结构域在药物选择性中的作用。
- [3] **Turner NC**, et al. **Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.** New England Journal of Medicine. 2023.
- 【评析】**：CAPItello-291 临床试验结果，确立了 AKT 抑制剂在内分泌治疗耐药乳腺癌中的一线地位。