Deptor

Deptor（DEP domain-containing mTOR-interacting protein），是 **mTORC1** 和 **mTORC2** 复合体共有的核心调节亚基。与 **Rictor** 或 **Raptor** 不同，Deptor 扮演的是内源性“刹车”角色，直接结合并抑制 mTOR 的激酶活性。在 2025 年的肿瘤信号网络研究中，Deptor 被视为调节细胞代谢稳态和介导**信号通路代偿**的关键分子枢纽。

Deptor
DEPDC6 (mTOR Inhibitor)

Deptor mTOR 激酶的“天然刹车”
结构域	DEP, PDZ
结合位点	mTOR 激酶结构域
降解途径	SCF-βTrCP 泛素化
表达特征	组织特异性高度差异
分子量	约 46 kDa

分子结构与相互作用机制

Deptor 的抑制能力源于其独特的结构模块，使其能与 mTOR 形成高亲和力的物理结合：

• **DEP 结构域**：位于氨基端，负责调节其空间定位及与细胞膜脂质的相互作用。
• **PDZ 结构域**：位于羧基端，直接介导与 mTOR 激酶结构域的结合，从而产生空间位阻，阻止 ATP 或底物进入活性中心。
• **负反馈环路**：Deptor 与 mTOR 之间存在精密的相互调控。mTOR 激活后会磷酸化 Deptor，诱导其通过 **SCF-βTrCP** 泛素连接酶通路被降解，从而解除“刹车”，实现信号的全面爆发。

Deptor 在肿瘤中的“双面刃”角色

Deptor 的临床意义具有高度的异质性，其作用取决于肿瘤的组织来源及驱动突变背景：

Deptor 在不同恶性肿瘤中的表达与功能

肿瘤类型	Deptor 表达水平	临床/生物学后果
**多发性骨髓瘤**	显著高表达 (Oncogenic)	抑制 mTORC1 触发的负反馈，从而持续激活 **AKT激酶**。
**腺癌 (肺、前列腺)**	普遍低表达	失去对 mTOR 的抑制，驱动生长与 **肿瘤转移**。
**肝细胞癌**	表达波动	参与调控 **肿瘤代谢重编程** 及自噬。

2025 年前沿研究：代偿与耐药的新靶点

在 2025 年的精准肿瘤学视野下，Deptor 的研究重心已转向其在耐药中的代偿作用：

• **AKT 激活的机制**：由于 Deptor 抑制 mTORC1，它能消除 mTORC1 对 **IRS1** 的负反馈抑制，从而间接增强 **PI3K信号通路** 向 AKT 的传导。这种“抑一活一”的矛盾特性使其成为靶向联合方案中的关键考量。
• **变构调节剂开发**：针对 Deptor-mTOR 相互作用平面的小分子模拟物（Mimetic）正在开发中，旨在模拟 Deptor 的天然抑制作用以克服 mTOR 激酶突变引起的**耐药机制**。

参考文献

• [1] **Peterson TR**, et al. **DEPTOR is an mTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myeloma.** Cell. 2009. (发现与命名文献)
• [2] **Caron A**, et al. **The DEPTOR-mTOR axis in cancer and metabolism.** Trends in Molecular Medicine. 2018.
• [3] **Catena V, Fanciulli M.** **Deptor: Allying with or against mTOR?** Cancer Letters. 2017.

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