PTEN
PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog），即磷酸酶与张力蛋白同源物，是人类癌症中最常发生突变或缺失的抑癌基因之一，其地位仅次于 TP53。PTEN 编码一种具有双重特异性的磷酸酶，其核心功能是拮抗 PI3K 激酶的活性。如果把 PI3K 比作细胞生长的“油门”，PTEN 就是绝对的“刹车”。它通过将致癌性的第二信使 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2，从而阻断下游 AKT/mTOR 通路的激活。PTEN 的生殖系突变导致Cowden综合征（一种多发性错构瘤综合征），而其体细胞突变或缺失则广泛存在于子宫内膜癌、胶质母细胞瘤和前列腺癌中。PTEN 丢失不仅驱动肿瘤生长，还导致基因组不稳定和免疫逃逸。
分子机制：PI3K 的天敌
PTEN 的核心功能是作为一种脂质磷酸酶，严格控制细胞膜上信号分子的数量，防止生长信号失控。
- PIP3 的去磷酸化 (刹车机制)：
PI3K 激酶将细胞膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3，后者是激活 AKT/mTOR 通路的关键第二信使。
PTEN 执行相反的动作：它移除 PIP3 肌醇环 3 位上的磷酸基团，将其还原为 PIP2。通过降低胞内 PIP3 水平，PTEN 直接切断了 AKT 招募到膜上的路径，从而抑制细胞增殖和存活。 - PTEN 缺失的后果：
当 PTEN 因突变或缺失而失活时，PI3K 产生的 PIP3 无法被清除，导致 PIP3 积聚。这使得 AKT 即使在没有生长因子刺激的情况下也能持续激活（组成性活化），驱动著名的 PI3K/AKT/mTOR通路，导致肿瘤发生。 - 非酶学功能（核内 PTEN）：
除了胞质功能，PTEN 还能进入细胞核，参与维持染色体稳定性和 DNA 修复（通过上调 RAD51）。核内 PTEN 的丢失与肿瘤对化疗药物的耐药性有关。
临床景观：从遗传综合征到实体瘤
PTEN 变异分为生殖系（遗传性）和体细胞（获得性）两类，其临床表现截然不同。
| 疾病背景 | 突变类型 | 临床特征 |
|---|---|---|
| Cowden综合征 (PHTS) | 生殖系失活突变 | 常染色体显性遗传。特征为多发性错构瘤（皮肤、粘膜）。患者患乳腺癌、甲状腺癌（滤泡状）和子宫内膜癌的风险极高。常伴有巨头畸形。 |
| 子宫内膜癌 | 体细胞突变 (~50-80%) | I 型（子宫内膜样）癌中最常见的分子改变，通常是早期事件。与 PIK3CA 突变常共存。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 纯合性缺失 / 突变 (~40%) | 10 号染色体杂合性丢失 (LOH) 是 GBM 的标志。PTEN 丢失与预后不良和对 EGFR 抑制剂耐药相关。 |
| 前列腺癌 | 基因缺失 (~20-40%) | PTEN 丢失通常发生在晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中，标志着疾病向侵袭性转化。 |
治疗策略：合成致死与通路阻断
由于 PTEN 是抑癌基因（功能缺失），我们无法直接用药物“复活”它。治疗策略主要集中在阻断其下游过度激活的通路或利用合成致死效应。
- AKT 抑制剂：
Capivasertib： 2023 年获批。
PTEN 缺失导致的 AKT 高度活化使肿瘤细胞对 AKT 抑制极度依赖。Capivasertib 联合氟维司群已获批用于治疗携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的 HR+ 乳腺癌。
Ipatasertib： 处于晚期临床开发中，特别是针对前列腺癌。 - PI3Kβ 抑制剂：
在 PTEN 缺失的肿瘤中，PI3K 通路的信号传导往往更依赖于 p110β 亚基（而非 p110α）。因此，特异性 PI3Kβ 抑制剂（如 GSK2636771）正在被开发用于 PTEN 缺失型癌症。 - mTOR 抑制剂：
如 依维莫司、替西罗莫司。虽然理论上有效，但由于反馈回路导致 AKT 反跳性激活，单药疗效有限，常需联合用药。 - 合成致死 (Synthetic Lethality)：
由于 PTEN 参与 DNA 同源重组修复，PTEN 缺失的肿瘤可能对 PARP抑制剂 敏感（类似于 BRCA 突变），这一策略正在多项临床试验中验证。
关键关联概念
- PI3K/AKT/mTOR通路： PTEN 负责关闭该通路，是其天然刹车。
- PIP3： PTEN 的酶学底物，促癌的脂质信使。
- Cowden综合征： PTEN 生殖系突变导致的遗传病。
- Capivasertib： 针对 PTEN 缺失肿瘤有效的 AKT 抑制剂。
- 单倍剂量不足 (Haploinsufficiency)： 即使 PTEN 仅丢失一个拷贝或表达量下降 20%，也能显著促进肿瘤发生。
学术参考文献与权威点评
[1] Li J, et al. (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science.
[学术点评]：发现之源。同时期有三个独立团队（Li, Steck, Maehama）发现了 PTEN。这篇论文首次将 10q23 区域的肿瘤抑制基因克隆出来，并命名为 PTEN，指出其在多种晚期癌症中存在突变。
[2] Maehama T, Dixon JE. (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：机制确立。这篇生化领域的经典论文首次证明了 PTEN 的主要底物是脂质 PIP3 而非蛋白质，从而确立了 PTEN 作为 PI3K 通路直接负调控因子的地位。
[3] Liaw D, et al. (1997). Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传病关联。首次将 PTEN 的生殖系突变与 Cowden 综合征联系起来，解释了该类患者多发性错构瘤和癌症易感性的分子基础。
[4] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CAPItello-291 研究。证明了 AKT 抑制剂在 PTEN 缺失（AKT 通路激活）人群中的显著疗效，标志着针对 PTEN 缺失肿瘤的靶向治疗取得重大临床突破。