PI3K/AKT/mTOR通路
PI3K/AKT/mTOR通路（Phosphoinositide 3-kinase / Protein Kinase B / Mammalian Target of Rapamycin Pathway）是真核细胞内最关键的胞内信号转导通路之一，被誉为调控细胞生长、增殖、代谢和存活的“总指挥部”。该通路通常由细胞表面的受体酪氨酸激酶（如 EGFR、HER2）或GPCR激活，通过脂质激酶 PI3K 产生第二信使 PIP3，进而招募并激活丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT。活化的 AKT 随后解除对 mTOR 的抑制，启动蛋白质合成、抑制自噬并重塑细胞代谢（如 Warburg效应）。该通路的异常激活（如 PTEN 丢失或 PIK3CA 突变）存在于约 50% 的人类恶性肿瘤中，也是2型糖尿病和肥胖的病理基础。
分子机制：从膜到核的接力跑
该通路的激活是一个精密的磷酸化级联反应，涉及脂质转化、激酶招募和复合物组装。
- 第一阶段：PI3K 的启动与 PIP3 的生成
当生长因子（如胰岛素、EGF）结合膜受体后，I 类 PI3K 被招募至细胞膜。其催化亚基（如 p110α）磷酸化膜上的 PIP2，在肌醇环的 3 位羟基加上一个磷酸基团，生成 PIP3。
*刹车机制： 肿瘤抑制因子 PTEN 是一种脂质磷酸酶，负责将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2，从而关闭通路。 - 第二阶段：AKT 的膜招募与完全激活
PIP3 作为“脂质灯塔”，通过 PH 结构域招募 AKT (PKB) 和 PDK1 到细胞膜。
1. PDK1 磷酸化 AKT 的 Thr308 位点（部分激活）。
2. mTORC2 复合物磷酸化 AKT 的 Ser473 位点（完全激活）。 - 第三阶段：mTORC1 的解锁与效应输出
完全激活的 AKT 磷酸化并抑制 TSC1/TSC2 复合物（该复合物是 Rheb 的抑制剂）。TSC 的失活导致 Rheb 激活，Rheb 进而激活 mTORC1。
mTORC1 效应：
- 磷酸化 S6K 和 4E-BP1 → 启动蛋白质翻译。
- 抑制 ULK1 → 阻断自噬 (Autophagy)。
- 促进 HIF-1α 表达 → 增强糖酵解和血管生成。
临床景观：广泛的癌种覆盖
由于该通路控制着细胞的“吃”（代谢）和“长”（增殖），其异常几乎见于所有类型的癌症。
| 疾病领域 | 关键变异 | 临床特征/意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (HR+/HER2-) | PIK3CA 突变 (~40%) AKT1 突变 |
PIK3CA 突变是导致内分泌治疗耐药的主要原因。阿培利司联合氟维司群是标准二线治疗。AKT 抑制剂 Capivasertib 进一步覆盖了其他通路变异。 |
| 子宫内膜癌 | PTEN 丢失 (~50%) PIK3CA 突变 |
I 型子宫内膜癌中最常见的分子改变，导致通路组成性活化。常与 ARID1A 突变共存。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | PTEN 丢失 EGFRvIII 扩增 |
PTEN 突变/缺失是 GBM 的标志性特征。尽管通路高度活化，但由于血脑屏障和代偿机制，单一 PI3K/mTOR 抑制剂在 GBM 中尚未取得突破。 |
| 过度生长综合征 (PROS) | 体细胞 PIK3CA 嵌合 | 非肿瘤性疾病。胚胎期发生的 PIK3CA 激活突变导致局部组织（血管、脂肪、骨骼）过度增生。 |
治疗策略：纵向阻断与反馈对抗
靶向该通路的药物开发已历经三代，核心挑战在于平衡疗效与高血糖等代谢毒性，以及克服复杂的反馈回路。
- 上游阻断：PI3K 抑制剂
阿培利司 (Alpelisib)： α-特异性抑制剂，获批用于乳腺癌。需密切监测血糖。
Copanlisib： 泛 PI3K 抑制剂（静脉给药），用于滤泡性淋巴瘤。 - 中游阻断：AKT 抑制剂
Capivasertib： 2023 年获批。ATP 竞争性抑制剂，对 AKT1/2/3 均有效。优势在于对 PIK3CA 突变、PTEN 丢失和 AKT 突变患者均有效。
Ipatasertib： 处于晚期临床开发中。 - 下游阻断：mTOR 抑制剂
Rapalogs (雷帕霉素类似物)： 如 依维莫司 (Everolimus)。主要抑制 mTORC1。获批用于乳腺癌、肾癌和神经内分泌瘤。
mTORC1/2 双重抑制剂： 旨在克服 Rapalogs 导致的 AKT 反馈性激活（因抑制 mTORC1 导致负反馈解除），但毒性较大。
关键关联概念
- PTEN： 也是该通路的“刹车片”，最重要的抑癌基因之一。
- mTORC1 vs mTORC2： 前者调控生长和自噬，后者调控细胞骨架和 AKT 活化。
- Warburg效应： 肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先进行糖酵解，主要受 PI3K/AKT 驱动。
- 阿培利司： 首个攻克 PIK3CA 突变的药物。
- 自噬 (Autophagy)： mTOR 是自噬的强效抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science.
[学术点评]：奠基综述。Lewis Cantley（PI3K 的发现者）系统阐述了该通路的生化流程及其在人类疾病中的核心地位，被誉为该领域的“圣经”。
[2] Saxton RA, Sabatini DM. (2017). mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell.
[学术点评]：机制解析。David Sabatini（mTOR 的发现者）详细解析了 mTORC1 和 mTORC2 的结构差异、营养感知机制（如氨基酸如何通过 Rag 激活 mTORC1）。
[3] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：SOLAR-1 研究。证明了在 PIK3CA 突变乳腺癌中，PI3K 抑制剂联合内分泌治疗能显著改善生存，标志着 PI3K 靶向药的临床落地。
[4] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CAPItello-291 研究。确立了 AKT 抑制剂 Capivasertib 的地位，证明其不仅对 PIK3CA 突变有效，对 AKT1 突变和 PTEN 缺失的患者同样有效，拓宽了治疗人群。