EGFR
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体），也称为 ErbB1 或 HER1，是受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族的创始成员。它位于细胞膜表面，通过结合配体（如 EGF、TGFA）被激活，启动细胞增殖和生存的信号级联。在肿瘤学中，EGFR 具有划时代的意义——2004 年在其激酶结构域发现的“敏感突变”（如 19del 和 L858R），正式开启了肺癌的精准医疗时代。如今，EGFR 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 最常见的驱动基因（亚洲人群约占 40-50%），相关靶向药物已迭代至第四代。此外，EGFR 扩增或过表达也是胶质母细胞瘤和结直肠癌的关键特征。
分子机制：二聚化与不对称激活
EGFR 的激活过程是结构生物学的经典案例，涉及从“自抑制”到“不对称二聚体”的构象跃迁。
- 配体诱导的二聚化：
在未结合配体时，EGFR 以单体形式存在，其胞外结构域处于“闭合”状态。EGF 的结合迫使其胞外域展开（Extension），暴露出二聚化臂，促使两个受体形成同源或异源二聚体（如 EGFR-HER2）。 - 不对称激酶激活 (Asymmetric Kinase Activation)：
这是 EGFR 家族独有的机制。二聚体胞内段并不直接互相磷酸化，而是形成类似细胞周期蛋白 (Cyclin-CDK) 的“背靠背”结构：一个单体作为激活子 (Activator)，推动另一个单体作为接受子 (Receiver) 发生构象改变，从而激活接受子的激酶活性，进而磷酸化 C 末端的酪氨酸残基。 - 下游信号风暴：
磷酸化的酪氨酸招募 GRB2, SOS 等接头蛋白，启动三大核心通路：
1. RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)：驱动细胞周期与增殖。
2. PI3K-AKT-mTOR：促进细胞存活，抑制凋亡。
3. JAK-STAT：参与免疫逃逸与致癌转化。
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临床景观：突变定义治疗
EGFR 的临床应用高度依赖于肿瘤类型和具体的基因变异形式，是异病同治与同病异治的典型。
| 突变类型/癌症 | 具体变异 | 临床策略 |
|---|---|---|
| 经典敏感突变 (NSCLC) | Exon 19 del (19缺失) Exon 21 L858R |
占 EGFR 突变的 85-90%。对 奥希替尼 (Osimertinib)、吉非替尼、厄洛替尼 高度敏感。目前奥希替尼是全球标准的一线疗法（FLAURA研究），中位生存期超过 3 年。 |
| 耐药突变 (Resistant) | T790M (Gatekeeper) C797S |
T790M 是第一/二代 TKI 治疗后的主要耐药原因（约 50%），奥希替尼正是为此设计。C797S 则是奥希替尼耐药的主要机制，目前需依赖第四代 TKI 或联合疗法。 |
| 难治性插入 (Exon 20) | Exon 20 Insertion | 结构上这部分突变使得激酶口袋即使结合药物也无法关闭。对常规 TKI 无效。需使用双特异性抗体 Amivantamab (埃万妥单抗) 或小分子药物 Mobocertinib。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 过表达 (非突变) | 使用抗 EGFR 单抗（西妥昔单抗, 帕尼单抗）。关键前提： 下游的 KRAS/NRAS/BRAF 必须是野生型 (Wild-type)。若下游突变，封锁上游 EGFR 无效。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | EGFRvIII | 一种胞外域大片段缺失（Exon 2-7），导致受体持续自我激活。尽管是理想靶点，但目前针对 EGFRvIII 的药物（如 ADC 或 疫苗）在临床试验中屡遭挫折，仍是难点。 |
治疗策略：三代同堂的博弈
- 小分子 TKI (Tyrosine Kinase Inhibitors)：
一代 (可逆)： 吉非替尼、厄洛替尼。奠基之作，但易产生 T790M 耐药。
二代 (不可逆)： 阿法替尼、达可替尼。共价结合 Cys797，效力更强但副作用（皮疹、腹泻）大。
三代 (突变选择性)： 奥希替尼。专门针对 T790M 设计，且能穿透血脑屏障治疗脑转移，副作用较小。 - 单克隆抗体 (mAbs)：
西妥昔单抗 (Cetuximab)： 阻断配体结合并诱导受体内吞。主要用于结直肠癌和头颈鳞癌。副作用包括特征性的“痤疮样皮疹”，其严重程度常与疗效正相关。
关键关联概念
- 癌基因成瘾 (Oncogene Addiction)： 肿瘤细胞完全依赖 EGFR 信号生存，一旦阻断即发生凋亡。
- T790M： “看门人”突变，ATP 结合口袋入口处的位阻变异。
- 奥希替尼 (Osimertinib)： 当前 EGFR 突变肺癌的“王牌”药物。
- EGFRvIII： 胶质瘤特有的截短突变体。
- Amivantamab： 针对 Exon 20 插入的 EGFR/MET 双特异性抗体。
学术参考文献与权威点评
[1] Paez JG, et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science.
[学术点评]：靶向元年。与 Lynch 团队同时在《新英格兰》发表，首次发现 EGFR 激酶域突变是吉非替尼产生戏剧性疗效的根本原因，将肺癌从“盲试化疗”带入“基因分型治疗”时代。
[2] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：IPASS 研究。这是一项改变临床实践的里程碑研究，确立了“先测基因，再用药”的原则，证明了对于 EGFR 突变患者，TKI 疗效完胜化疗；而无突变者则相反。
[3] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：FLAURA 研究。证明了第三代药物奥希替尼在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均显著优于一代药物，并具有卓越的入脑能力，从而确立了其作为一线标准治疗的地位。